肿瘤免疫激动剂，为癌症免疫治疗加“油门”

来源：生物探索

正常情况下，人体免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞具有“免疫逃逸”机制，即通过多种机制逃避免疫系统的识别和攻击，使其不能被正常清除，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。

纵观肿瘤的治疗方案发展，从放化疗、分子靶向治疗再到肿瘤免疫治疗，肿瘤治疗的范式和思路发生了根本性的变化。现如今抗肿瘤的新药研发已迈入了免疫治疗时代。

说起肿瘤免疫治疗，大体可以总结为这两种基本的思路：第一种思路，就是通过药物松开被癌细胞故意死死拽住的刹车，让抗癌的免疫细胞能顺利往前跑，从而杀灭癌细胞。CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等药物都属于这一类。另一种思路，就是通过药物给抗癌的免疫细胞加油，“踩油门”，让抗癌的力量更持久、更有效。免疫激动剂就是这类药物，是全球肿瘤免疫研发的新热。

2016年，一家专注于肿瘤免疫激动剂的公司成立了——它就是礼进生物，由前艾伯维肿瘤研发资深科学家王结义博士所创立。公司以全球创新的肿瘤免疫激动性抗体管线为核心、专注于抗肿瘤创新药研发。2020年6月10日，礼进生物苏州公司正式落户苏州生物医药产业园（BioBAY）。礼进生物苏州公司开业典礼

在礼进生物苏州公司开业典礼同时主办的科学论坛“为癌症治疗加油门”上，王结义博士表示，“安全有效的癌症免疫治疗对于患者长期生存有重要的影响。虽然目前癌症免疫治疗有重大的突破，但是还不能普惠大多数患者。” 王结义博士曾在雅培/艾伯维工作22年，曾任美国雅培肿瘤研发首席科学家、艾伯维肿瘤免疫治疗资深首席科学家，拥有丰富的抗癌新药及肿瘤免疫研发经验。

“免疫激动剂，相当于给肿瘤免疫加‘油门’，具有广阔的发展前景。” 药明康德全球首席医学官Fred Hausheer博士如是说道。

据了解，免疫激动剂的靶点主要集中在B7-CD28家族和TNFR家族。TNFR家族的靶点激动剂受体的配体是在天然情况下是以三聚态的方式激活TNFR，完成人体内的正常的生理功能，可能会有相对温和的激活效果。对于一个需要成药的免疫激活剂保证其有效性的同时还需要考虑其安全性，过强的激动效果可能会引起安全性风险。

如何解决激动性靶点成药的世界难题？这是王结义博士反复思考的问题。功夫不负有心人，礼进生物凭借其拥有世界领先的交联抗体技术平台以及优化刺激性抗体，尤其是自主研发的xLinkAb（交联抗体）技术创新性地解决了激活性抗体应用面临的主要毒性问题，具有TNFRSF靶点及FcγRIIB的双特异性，实现了在肿瘤微环境局部增强激动剂活性。此外，礼进生物研发的激动性交联抗体保持正常IgG抗体的完整结构，充分利用现有抗体药物生产技术平台优势，拥有成药性高，适用现有生产分析工艺等特点。礼进生物研发管线

随着像礼进生物这类的国内创新药企不断崛起，创新药研发也在持续“发力”。回顾2019年，国内新增的肿瘤试验和药物数量均超过300个，远超过2016年和2017年水平。这当中主要集中在非小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等领域。临床试验申办方仍然以国内企业为主。肿瘤临床试验数量其实是与肿瘤发病率基本呈现出相对应的关系，同时也与新药研发活跃度呈正相关。

以肺癌为例，全球肺癌免疫治疗领域发生了很多变化，免疫治疗快速向晚期肺癌一线治疗推进，联合治疗模式层出不穷。中国在免疫治疗方面虽然起步较晚，但进展速度很快。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授在礼进论坛上表示，中国肺癌靶向治疗15年，免疫治疗5年，不难看出药物研发的发展历程遵循着从实验室到临床，在从临床回归到实验室的规律。

在Fred Hausheer博士看来，目前临床试验设计的复杂性、开发风险以及速度和成本都在不断增加。未来，免疫激动剂+免疫抑制检查点将是治疗进展的关键部分。要想成功，就要做到Best in class ，包括在转化医学、商业策略和风险管理方面做到最好。

陆舜教授认为，精准治疗包括发现突变、开发药物、临床试验以及临床实践等环节，我们现在正处在临床试验的阶段。对于医生患者来说，更多的药物意味着更多的选择。然而对于药企来说，这就意味着更激烈的竞争。如今肿瘤免疫赛道十分拥挤，Best in class 或者是First in class的产品，才有可能抢占先机。最终，有效的、耐受的、负担得起的药物才会笑到最后。

目前，礼进生物已经有3个创新抗体在全球临床申报。其中抗PD-1人源化单克隆抗体SSI-361作为单一用药的在中国地区的使用权已授权安科生物做市场开发。该抗体已在中美双报临床，在中国已经获得临床批件，临床试验有序推进中，未来可以在全球布局同激活性管线的联合用药，预计2021年进入临床II期，2024年上市。

礼进生物研关键产品为有针对CD137/4-1BB的激动抗体LVGN6051。这款药物目前与默沙东已上市的PD-1产品Keytruda在美国展开联用临床试验，预计该项目2021年进入临床II期，如进展顺利，预计于2024年上市成为First in class。CD137/4-1BB是免疫杀伤T细胞的刺激信号，LVGN6051结合CD137/4-1BB和FcγRIIB并有效激动CD137/4-1BB信号通路，增强癌症免疫治疗效果。此外，针对CD40的激动抗体LVGN7409也会在2020底进入临床。

王结义博士表示，礼进生物将通过自主研发和全球合作等多元化模式，继续聚焦于开发肿瘤免疫治疗领域临床前和临床阶段的创新生物药。计划在未来五年内迅速建立起具有全球竞争力的十个以上创新药管线，为癌症患者造福。

礼序有志青云梦，进取长帆会浪时。礼进生物，未来已来。