基因编辑有重大新进展!两大突破可高效精准矫正致病的遗传突变

科技工作者之家  |   2017-10-26 16:11

基因编辑技术在治疗遗传疾病中被寄予厚望。今天NATURE和SCIENCE同时刊文,分别公布了基因编辑两个重大突破——新型“碱基编辑器”和全新CRISPR系统。两大突破将大大推动让人类对遗传疾病的理解,并有望找到治疗遗传疾病的新疗法。

新型碱基编辑器可大范围引入预期遗传突变

10月26日凌晨,美国马萨诸塞州博德研究所的David Liu团队在《自然》杂志上发表了一篇文章,称一种新型“碱基编辑器”——可编程蛋白质机器,有望在不造成任何DNA双链断裂的情况下,实现高效可选择性地基因编辑。

论文显示,这种新型“碱基编辑器”——可编程蛋白质机器,可以将一种DNA碱基的原子重排,让它变成活体细胞基因组内的另一种碱基。DNA双螺旋结构由四种化学碱基组成,即腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T),其中C和G配对,A和T配对。在本文所述的这项新研究中,Liu及同事描述了一种新型腺嘌呤碱基编辑器 (ABE),它可以将A•T碱基对转换成G•C碱基对。

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David Liu

去年4月,David Liu及同事描述了一种用于靶向并修饰碱基的CRISPR–Cas9相关碱基编辑方法的发展情况,也是发表在《自然》期刊中。当时,这种方法修改了Cas9蛋白,让它不再切割DNA双链,但仍能结合到目标DNA序列,然后通过在Cas9上安装碱基修饰酶(APOBEC1),并使用第三种蛋白操作正常细胞修复DNA,实现了将G•C碱基对转换成T•A 碱基对。这种方法纠正单碱基突变的效率更高效,而且不易产生非预期DNA修饰,不会像CRISPR–Cas9等方法在基因组内造成随机删除或插入,引起DNA双链断裂。今日发表的研究则是借助新型腺嘌呤碱基编辑器 (ABE),它可以将A•T碱基对转换成G•C碱基对。

所有已知的疾病,约有一半涉及野生型G•C碱基对转换成突变型A•T碱基对,因此,碱基编辑器有可能恢复大量这一类的突变。现已表明,碱基编辑器对细菌细胞和人类细胞的DNA均有效。在人类细胞中,它们能够在大范围的目标区域内引入预期遗传突变,效率约为50%,高于任何其它基因组编辑方法的效率,而且几乎无任何不良副作用,如随机插入、删除或其它突变。

新型碱基编辑器有望用于纠正那些可引起遗传疾病的单碱基突变,引入可抑制疾病的单碱基突变,有助于增强人类对遗传疾病的理解,推动人类寻找治疗遗传疾病的新疗法。

“这与研究者之前的工作一脉相承,是一个非常出色的工作,虽然其更广泛的适用性和特异性等有待进一步研究,但这个工作给基因编辑提供了一个新的高效工具,也给生命科学研究者提供了更多的工具,在治疗疾病和基础研究方面都有很大的应用前景。”中科院动物研究所研究员王皓毅评价。

全新CRISPR系统可有效编辑RNA治疗多种顽疾

今日,知名华人学者张锋教授的团队在《科学》上在线发表了一篇重磅论文——他们带来了一款全新CRISPR系统,能有效地对RNA中的腺嘌呤(A)进行单碱基编辑。这有望在不修改基因组的前提下,精准地矫正致病的遗传突变。

在人类的疾病中,由鸟嘌呤(G)向腺嘌呤(A)的突变极为常见。类似的突变能在罹患局灶性癫痫(focal epilepsy)、杜氏肌营养不良、或是帕金森病的患者体内找到。因此,如果能逆转这一常见突变,把A矫正回G,就有望从根源上治疗这些疾病。

张锋教授团队发现了Cas13b蛋白靶向RNA的活性最佳,他们做了改动,让Cas13b蛋白失去了“剪切”的能力,并把它和一种叫做ADAR2的酶融合到一起。在人体中,ADAR2能够把RNA上的腺嘌呤转变为肌苷。按照研究人员的设想,CRISPR-Cas13b系统能把ADAR2送到RNA上的某个特异位点,把腺嘌呤转化为肌苷。在细胞看来,肌苷与鸟嘌呤别无二致,因此就能按鸟嘌呤处理,合成具有正常生理功能的蛋白质。这套系统被命名为“可编程的腺嘌呤到肌苷RNA编辑”(RNA Editing for Programmable A to I Replacement),缩写为REPAIR。

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张锋

“这套系统不必惊扰基因组,就能修复突变。因为RNA会降解,这是一种可逆的修复。”该研究的共同第一作者、研究生David Cox评价。

在试验中,张锋团队在人体细胞中引入了能导致范可尼贫血症和X连锁肾源性尿崩症的致病突变,结果表明,在RNA的水平上,这些突变可以被有效矫正,验证了系统的可行性。

在系列测试中,REPAIR系统的特异性大大提高,它对目标RNA的编辑效率为20%-40%,最高达到51%。

张锋表示,基因编辑的首要目标是矫正导致疾病的突变。编辑RNA的新能力带来了更多机遇,让人们能够恢复蛋白质的功能,治疗许多疾病,几乎能用于所有的细胞。(科界原创 编辑:Vera)

参考资料:DOI: 10.1038/nature24644;

RNA editing with CRISPR-Cas13;

Researchers engineer CRISPR to edit single RNA letters in human cells

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