基因编辑技术在治疗遗传疾病中被寄予厚望。今天NATURE和SCIENCE同时刊文，分别公布了基因编辑两个重大突破——新型“碱基编辑器”和全新CRISPR系统。两大突破将大大推动让人类对遗传疾病的理解，并有望找到治疗遗传疾病的新疗法。
新型碱基编辑器可大范围引入预期遗传突变
10月26日凌晨，美国马萨诸塞州博德研究所的David Liu团队在《自然》杂志上发表了一篇文章，称一种新型“碱基编辑器”——可编程蛋白质机器，有望在不造成任何DNA双链断裂的情况下，实现高效可选择性地基因编辑。
论文显示，这种新型“碱基编辑器”——可编程蛋白质机器，可以将一种DNA碱基的原子重排，让它变成活体细胞基因组内的另一种碱基。DNA双螺旋结构由四种化学碱基组成，即腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T），其中C和G配对，A和T配对。在本文所述的这项新研究中，Liu及同事描述了一种新型腺嘌呤碱基编辑器 (ABE)，它可以将A•T碱基对转换成G•C碱基对。
David Liu
去年4月，David Liu及同事描述了一种用于靶向并修饰碱基的CRISPR–Cas9相关碱基编辑方法的发展情况，也是发表在《自然》期刊中。当时，这种方法修改了Cas9蛋白，让它不再切割DNA双链，但仍能结合到目标DNA序列，然后通过在Cas9上安装碱基修饰酶（APOBEC1），并使用第三种蛋白操作正常细胞修复DNA，实现了将G•C碱基对转换成T•A 碱基对。这种方法纠正单碱基突变的效率更高效，而且不易产生非预期DNA修饰，不会像CRISPR–Cas9等方法在基因组内造成随机删除或插入，引起DNA双链断裂。今日发表的研究则是借助新型腺嘌呤碱基编辑器 (ABE)，它可以将A•T碱基对转换成G•C碱基对。
所有已知的疾病，约有一半涉及野生型G•C碱基对转换成突变型A•T碱基对，因此，碱基编辑器有可能恢复大量这一类的突变。现已表明，碱基编辑器对细菌细胞和人类细胞的DNA均有效。在人类细胞中，它们能够在大范围的目标区域内引入预期遗传突变，效率约为50%，高于任何其它基因组编辑方法的效率，而且几乎无任何不良副作用，如随机插入、删除或其它突变。
新型碱基编辑器有望用于纠正那些可引起遗传疾病的单碱基突变，引入可抑制疾病的单碱基突变，有助于增强人类对遗传疾病的理解，推动人类寻找治疗遗传疾病的新疗法。
“这与研究者之前的工作一脉相承，是一个非常出色的工作，虽然其更广泛的适用性和特异性等有待进一步研究，但这个工作给基因编辑提供了一个新的高效工具，也给生命科学研究者提供了更多的工具，在治疗疾病和基础研究方面都有很大的应用前景。”中科院动物研究所研究员王皓毅评价。
全新CRISPR系统可有效编辑RNA治疗多种顽疾
今日，知名华人学者张锋教授的团队在《科学》上在线发表了一篇重磅论文——他们带来了一款全新CRISPR系统，能有效地对RNA中的腺嘌呤（A）进行单碱基编辑。这有望在不修改基因组的前提下，精准地矫正致病的遗传突变。
在人类的疾病中，由鸟嘌呤（G）向腺嘌呤（A）的突变极为常见。类似的突变能在罹患局灶性癫痫（focal epilepsy）、杜氏肌营养不良、或是帕金森病的患者体内找到。因此，如果能逆转这一常见突变，把A矫正回G，就有望从根源上治疗这些疾病。
张锋教授团队发现了Cas13b蛋白靶向RNA的活性最佳，他们做了改动，让Cas13b蛋白失去了“剪切”的能力，并把它和一种叫做ADAR2的酶融合到一起。在人体中，ADAR2能够把RNA上的腺嘌呤转变为肌苷。按照研究人员的设想，CRISPR-Cas13b系统能把ADAR2送到RNA上的某个特异位点，把腺嘌呤转化为肌苷。在细胞看来，肌苷与鸟嘌呤别无二致，因此就能按鸟嘌呤处理，合成具有正常生理功能的蛋白质。这套系统被命名为“可编程的腺嘌呤到肌苷RNA编辑”（RNA Editing for Programmable A to I Replacement），缩写为REPAIR。
张锋
“这套系统不必惊扰基因组，就能修复突变。因为RNA会降解，这是一种可逆的修复。”该研究的共同第一作者、研究生David Cox评价。
在试验中，张锋团队在人体细胞中引入了能导致范可尼贫血症和X连锁肾源性尿崩症的致病突变，结果表明，在RNA的水平上，这些突变可以被有效矫正，验证了系统的可行性。
在系列测试中，REPAIR系统的特异性大大提高，它对目标RNA的编辑效率为20%-40%，最高达到51%。
张锋表示，基因编辑的首要目标是矫正导致疾病的突变。编辑RNA的新能力带来了更多机遇，让人们能够恢复蛋白质的功能，治疗许多疾病，几乎能用于所有的细胞。（科界原创 编辑：Vera）
参考资料：DOI: 10.1038/nature24644；
RNA editing with CRISPR-Cas13；
Researchers engineer CRISPR to edit single RNA letters in human cells
