揭示细胞保护它们的DNA免受机械应力损伤机制

来源：生物谷

在日常生活中，我们的组织，比如皮肤和肌肉，会被拉伸、拉扯和压缩，而不会对细胞或DNA造成损伤。在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克老化生物学研究所、科隆大学和芬兰赫尔辛基大学等研究机构的研究人员发现细胞不仅通过让细胞核变形，而且还通过让遗传物质变得柔软来保护自己免受由这样的机械应力（mechanical stress）带来的损伤。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Heterochromatin-Driven Nuclear Softening Protects the Genome against Mechanical Stress-Induced Damage”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.03.052。

保护DNA内的遗传密码对人类健康至关重要。DNA中发生的突变会导致大量的疾病，比如发育障碍或癌症。论文共同第一作者Michele Nava说，"我们的大部分组织都含有组织特异性的干细胞，它们是长寿的细胞，其功能对组织功能和维护至关重要。由于它们的寿命很长，有效地保护它们的基因组不发生突变以预防癌症等疾病是至关重要的。关于化学物和辐射在诱导DNA损伤方面的作用，我们已经知道了很多，但机械应力是如何导致DNA损伤的以及可能存在什么样的机制来保护我们的细胞免受这种损伤，到目前为止仍然是未知的。"
为了研究干细胞中的DNA如何应对机械变形，Nava、论文共同第一作者Yekaterina Miroshnikova及其同事们使用了一种特殊的机械设备，让皮肤和肌肉干细胞暴露在组织内部所经历的类似机械拉伸中。在机械拉伸的作用下，细胞核和DNA不仅发生重塑，而且也改变了它们的机械特性，使得它们变得更柔软。Miroshnikova说，"我们可以通过对干细胞施加机械力来改变DNA的机械特性，这是令人兴奋的。更令人关注的是，如果我们在实验上阻止这种变化，这些干细胞就会获得DNA损伤，这表明我们发现了一种重要的保护机制。"
朝着机械力的方向进行自我定位
深入研究干细胞对机械拉伸作出反应的细胞机制，Nava、Miroshnikova及其同事们发现，如果暴露在机械拉伸下较长时间，整个组织会按照机械力的方向进行自我定位。这种组织尺度的定位防止了细胞核及其DNA的变形，从而允许它们能够恢复到初始状态。因此，这种组织层面的定位起到了长期的机械保护作用。
最后，这些研究人员还注意到，由于关键核蛋白水平的差异，癌细胞对机械拉伸的敏感性低于健康干细胞。论文通讯作者Sara Wickström说，"有趣的是，癌症的两个核心特征是它们的遗传不稳定性，即频繁获得新的突变，以及对外来信号的控制不敏感。我们实验室未来的一个主要目标是了解这种新发现的途径的缺陷如何促进癌症形成，以及癌症如何可能利用这种机制来逃避组织的控制机制。"