Nature：昼夜节律或是影响临床转化的重要因素

来源：brainnews

大多数生物都拥有一种特殊的内部时钟，通过这样自律的时间调节生命活动，随着研究的深入，科学家发现控制内部时钟的基因-昼夜节律基因。昼夜节律的紊乱引起多种疾病，也会影响疾病的治疗。在脑卒中啮齿动物模型中发挥神经保护的药物在临床试验中并不起效，这可能与昼夜节律有关。大部分脑卒中的药物实验在白天进行的，这个时候小鼠处于懵逼的不活跃状态。而在临床实验中，缺血性中风的神经保护的大型临床试验中招募的脑卒中患者大多是在白天发病（患者处于清醒、活跃状态），只有少数夜间中风患者【1】。

2020年6月3日，哈佛医学院麻萨诸塞州总医院神经放射科Eng H. Lo研究团队在Nature杂志上发表文章Potential circadian effects on translational failure for neuroprotection，揭示昼夜节律在脑卒中神经保护药物相关的临床转化过程中的潜在影响。

脑卒中动物模型白天（非清醒状态）治疗和晚上（清醒状态）治疗会产生不同的作用吗？研究人员发现脑卒中模型小鼠在白天时间接受100%常压高氧治疗后可以明显改善梗塞面积，而在晚上并不起作用。常压高氧治疗在脑卒中动物模型发挥积极治疗作用，但在临床实验中并不起作用。为进一步证实上述结果，研究人员分别利用神经保护剂NMDA受体拮抗剂MK801和自由基清除剂αPBN在白天和黑夜治疗脑卒中大鼠，结果发现只有在白天起效。这种神经保护剂在啮齿类动物模型夜间难以起效类似于在白天对脑卒中患者进行类似的治疗，引起临床实验的失败。
研究表明脑缺血损伤靠近核心区的半暗带区（penumbra）可能是发挥神经保护的靶区，该部位脑血流量仅为正常组织的25% ~ 50% 【2】。半暗带区有没有可能参与上述临床实验的失败？研究人员发现在脑卒中模型建模成功后早期，脑梗塞的面积持续增加，清醒时期和非清醒时期均出现脑梗塞，但是小鼠在清醒时期形成梗塞的面积更小一些。通过激光散斑成像技术发现脑卒中模型小鼠在清醒期的血流量更大一些，半暗带区的面积更小一些，而在非清醒期半暗带区的面积更大一些。
缺血性脑卒中后出现大量神经元死亡，减少神经元死亡被认为是发挥神经保护的重要机制。免疫荧光发现清醒期半暗带区的的神经死亡减少。这些结果这或许可以解释为什么脑卒中神经保护剂在清醒期不起作用。
为了进一步研究昼夜节律周期是否直接影响神经元对局部缺血的敏感性和对神经保护的反应。研究人员采用脑卒中经典的体外模型——氧-葡萄糖剥夺，并通过孵育地塞米松的方式控制昼夜节律（孵育6小时后离体神经元为清醒期，连续孵育12小时则为非清醒期），结果发现神经保护剂NMDA受体拮抗剂MK801和自由基清除剂αPBN只在非清醒期减少神经元死亡。
研究证实缺血性脑损伤中神经细胞凋亡是主要由Caspase参与的级联反应引起的。离体实验发现氧-葡萄糖剥夺促进caspase-3和RIP3激酶信号通路的激活，而非清醒期的细胞死亡信号激活作用强于清醒期，这在一定的程度上可以解释为什么神经保护剂在清醒期发挥更好的治疗作用。
总的来说，本文发现在脑卒中等中枢神经系统疾病的临床转化研究中，需要考虑昼夜节律的影响，但这并不代表昼夜节律就是唯一的影响因素。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2348-z
参考文献
1.  VISTA: Database http://www.virtualtrialsarchives.org/vista/ (2019)2. Lo, E. H. A new penumbra: transitioning from injury into repair after stroke. Nat. Med. 14,497–500 (2008)