【前瞻】食管癌的免疫治疗前瞻

来源：中华医学会胸心分会

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食管癌(EC)是全球第六大常见肿瘤（1）。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占全球的一半以上（2）。2015年，我国新发食管癌患者达到30.7万，发病率位居第六，仅次于乳腺癌，中国食管癌的流行特点是发病率男性高于女性。食管癌有两种主要类型，鳞癌和腺癌。在亚洲，食管鳞状细胞癌(ESCC)占食管癌的大多数(>90%)，而欧美国家食管癌患者70%~80%是腺癌（3）。我国食管癌患者60%~70%初诊时已经发展为局部晚期或晚期，失去手术根治的机会，即使接受根治性手术后，局部晚期食管癌患者的预后仍然很差，5年存活率只有15-20%（4）。有证据表明，术前进行新辅助同步放化疗可使患者获益（5）。与单纯手术相比，NCRT后再手术显著增加了局部晚期ESCC患者的OS和DFS，提高了患者的存活率，不良事件的发生率也有所下降（6）。手术及放化疗的联合应用已经逐渐演变为局部晚期食管癌的标准治疗模式。然而，总体而言，晚期食管癌的5年总生存率(OS)依然较差。近年来，除了放疗、化疗等传统治疗以外，免疫检查点抑制剂治疗以及术前药物治疗等新药或新模式的出现，为中国食管癌患者带来了新的治疗选择和希望。

肿瘤是免疫逃逸的结果。肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变，可使T细胞失去对它的识别能力，同时肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境，释放具有免疫抑制功能的分子，从而对其他免疫细胞产生抑制作用，导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。而肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。免疫治疗药物，可以阻断效应T细胞上癌症来源的抑制信号，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，预防肿瘤的复发和转移。目前免疫检查点阻断的药物有CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂。CTLA-4是T淋巴细胞激活的负相共刺激因子信号通路，可竞争性抑制通路信号的下传和随后的T细胞活化，从而抑制免疫系统。PD1/PD-L1单抗比CTLA-4单抗有更强的抗肿瘤作用。受体配体结合后将激活PD-1通路，持续传递淋巴细胞抑制性信号，从而导致免疫逃逸的发生。

目前国内外已经开展多项免疫检查点抑制剂应用于晚期食管癌辅助治疗的临床试验。

一、PD-1抗体在晚期食管癌的后线（二线以上）治疗

1.1 ATTRACTION-01试验

Nivolumab 是一种抗PD-1 的完全人源化IgG4 单克隆抗体，对PD-1 具有高亲和力，可抑制PD-L1 /PD-L2 与PD-1 的结合。ATTＲACTION-01是一项来自日本的开放、多中心Ⅱ期临床研究。在入组的64例可评估病人中，中位总生存达到10.78个月（95% CI：7.39，13.93），中位PFS 达到1.51个月（95% CI：1.41，2.79）。获得CR或PR的病人疗效持久，DoR为11.17个月。研究结果显示45.3%的患者达到了1年生存，17.2%的患者达到了2年生存。提示Nivolumab 在晚期食管鳞癌患者的后线治疗中具有良好的安全性和疾病控制率（7）。

1.2 KEYNOTE-028 

Pembrolizumab是一种高度选择性的人源化抗PD-1单克隆IgG4-κ同种型抗体，能阻断PD-1/PD-L1相互作用，同时保留宿主T细胞的抗肿瘤功能。2014 年被FDA 批准用于治疗晚期或不可切除的黑色素瘤。目前Pembrolizumab已被批准用于PD-L1表达≥1%（NMPA批准的检测）且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。KEYNOTE-028 研究是一项评估Pembrolizumab用于PD-L1阳性的进展期食管癌或者胃食管交界癌的多中心Ib期研究（8）。该研究共入组23 例PD-L1 阳性的晚期食管癌患者，中位年龄65 岁，其中鳞癌患者17 例，食管胃结合部腺癌5例。为食管鳞癌或腺癌或胃食管癌标准治疗不耐受或失败后 PS0-1分、二线。给予患者Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W的治疗方案，主要研究终点为ORR。目前的研究结果显示ORR率达到了30%（40%腺癌，29%鳞癌），52%的患者显示不同程度的肿瘤缩小，中位缓解时间未达到（5.5-11.8+月），4/7患者持续缓解。

1.2 KETNOTE-180

KEYNOTE-028是一项小型的I期临床试验，取得了令人满意的疗效，在此基础上，又进行了KETNOTE-180实验。一项评估Pembrolizumab单药治疗既往治疗过的进展期食管癌或者食管交界癌的II期研究。KEYNOTE-180研究纳入了未经选择PD-L1表达的既往多线经治的（三线以以上）晚期食管鳞癌或腺癌/食管胃结合部癌患者，予以K药单药200mg治疗，每3周给药一次，治疗直至2年或PD或不可耐受的不良反应停药。PD-L1 表达阳性( PD-L1≥1%) 率达47．9%，食管鳞癌患者63 例，腺癌患者58例。研究发现，截至2018年7月30日，整体人群ORR（CR、PR）为10％，mOS为5.8 个月，12个月OS 率为28%。入组患者总体耐受性良好，3-5级AE为12%。研究结果显示化疗后进展的晚期食管癌能从PD-1 单抗治疗中生存获益（9,10）。

二、PD-1抗体在晚期食管癌的二线治疗

2.1 KEYNOTE-181

2019 ASCO GI 报道了KEYNOTE-181试验的最新结果（11）。KEYNOTE-181是一项随机、开放标签的3期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌的疗效和安全性。该研究纳入了628名晚期或转移性腺癌或鳞状细胞癌食管癌，或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者，这些患者在一线标准疗法后疾病进展，按照1:1的比例随机接受帕博利珠单抗单药治疗（200mg Q3W）或化疗（包括多西他赛、紫杉醇或伊立替康）。按照组织学和地区进行分层，主要研究终点为鳞癌、PD-L1 CPS≥10%及ITT群体的总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和安全性/耐受性。帕博利珠单抗组和化疗组的中位随访期分别为7.1个月和6.9个月。结果显示，在PD-L1表达阳性（CPS评分≥10）的患者中（n=222），帕博利珠单抗组的中位OS为9.3个月，而化疗组的中位OS为6.7个月，帕博利珠单抗降低了31%的死亡风险（HR = 0.69，95%CI 0.52-0.93，p = 0.0074）。帕博利珠单抗组患者在12个月时的总生存率也更有优势，约为43%，而化疗组的这一比例仅为20%。安全性方面，帕博利珠单抗组的整体药物相关不良事件（64% vs86%）及3-5级药物相关不良事件（18% vs 41%）均少于化疗组。KEYNOTE-181研究表明，帕博利珠单抗二线治疗可显著改善PD-L1 CPS≥10%的晚期食管癌患者的OS，且安全性更好。因此，美国FDA 批准Pembroizumb为PD-L1 表达阳性( CPS≥10 分) 的食管鳞癌患者标准二线治疗药物。

2.2 ATTRACTION-03

ATTRACTION-3研究（NCT02569242）是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估Nivolumab在标准化疗失败的不可切除晚期或复发食管癌患者的疗效和安全性。一共入组了419例患者，210例患者接受nivolumab治疗，209例患者接受化疗。主要研究终点为30个月的总体生存率，次要研究终点为PFS，ORR，30个月DOR，安全性。研究结果显示nivolumab组的总生存期中位随访时间为10.5个月（IQR 4.5-19.0），8.0个月（4.6-15. 2）在化疗组。在最低随访时间（即从最后一名患者的随机分配到数据截止的时间）为17·6个月时，与化疗组相比，nivolumab组的总生存期得到了显着改善（中位10.9个月，95%CI 9.2-13.3与8.4个月，7.2-9.9；死亡危险比0.77，95%CI 0.62-0.96;  p= 0.019）。在安全性方面，尼古鲁单抗组的209名患者中有38名（18％）患有3级或4级治疗相关不良事件，而化疗组的208名患者中有131名（63％）。ATTRACTION-3研究表明Nivolumab与化疗相比可显着提高总体生存率和良好的安全性，为晚期ESCC患者提供了一种潜在的新的标准二线治疗方案（12）。

上述实验均为免疫检查点抑制剂的单药治疗，此外还有免疫治疗联合放化疗的实验正在进行中。针对胃癌及食管胃交界部腺癌的II期KEYNOTE-059研究中，帕博利珠单抗联合顺铂与5-氟尿嘧啶或卡培他滨对比单药治疗已显示出更好的客观反应率（60.0%对25.8%）（13）。此外还有KEYNOTE-590 研究，选择Pembroizumb 联合顺铂/氟尿嘧啶对照安慰剂联合顺铂/氟尿嘧啶一线治疗晚期不可切除或转移性食管癌。主要研究终点: PFS和OS，目前研究正在入组中，期待进一步的研究结果为食管癌患者带来更好的生存获益（14）。

除了辅助免疫治疗，现在人们也将目光放到了新辅助免疫治疗上面，从已有的研究证据中我们得到，在手术前进行新辅助放化疗可提高患者的生存率，那么使用新辅助免疫治疗是否也能从中获益。尽管缺乏与之相关的有效数据，但是使用新辅助免疫治疗而非辅助治疗的理由是基于这样的前提，即手术前肿瘤还在，可以提供更多的新抗原负荷，从而增强免疫识别和药物功效。新辅助免疫治疗已经在一些动物实验中得到验证，一项针对乳腺癌小鼠模型的研究表明，相对于辅助治疗，在切除原发性肿瘤之前给予抗PD-1治疗可提高小鼠的总体生存率，并产生更强的肿瘤特异性CD8+ T细胞反应。在其他的恶性肿瘤中例如黑色素瘤和神经胶质瘤中，也有研究显示，相比辅助治疗，新辅助免疫治疗可以带来更明显的总生存获益。

鉴于新辅助免疫治疗在其他肿瘤领域取得的良好获益，目前国内外已经开展了多项新辅助免疫治疗在食管癌领域中的临床试验，均取得了良好的生存获益。

一、Pembrolizumab联合放化疗

2019 年ASCO 报道了一项Pembrolizumab联合术前放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞的II期临床试验（NCT02844075），评估术前CRT和pembrolizumab（PEM）联合治疗ESCC的疗效，可行性和安全性。研究共入组28 例局部晚期食管鳞状细胞癌患者，接受新辅助放化疗联合Pembrolizumab治疗后手术。主要终点是原发肿瘤的病理完全缓解率（pCR），次要终点是总生存期（OS），无病生存期（DFS），不良事件发生率等。最终，共26 例患者完成了新辅助治疗并接受手术，在接受手术切除的患者中，病理完全缓解( pathologic complete response，pCＲ) 率达到46.1%，未达到中位OS。6个月和12个月的OS率分别为89.3％和82.1％。与非pCR组（n = 14）相比，pCR组（n = 12）有更好的DFS趋势（HR= 0.33，p = 0.1）。最常见的治疗相关不良事件为：中性粒细胞减少（50.0％）和肝酶升高（30.8％）。研究证实，在食管鳞癌术前行新辅助放化疗联合PD-1 单抗，显示出更好的疗效和毒性耐受。 

二、Nivolumab联合放化疗

在新辅助治疗中，Nivolumab 也进行了进一步的探索。2019 ASCO GI 报道Nivolumab 联合放化疗在Ⅱ期或Ⅲ期食管癌/食管胃结合部癌患者新辅助治疗中的疗效，先给予Nivolumab 240 mg 诱导2 周期后，序贯Nivolumab 联合放化疗，化疗方案选择卡铂联合紫杉醇周方案。在16 例预实验的患者( 食管鳞癌2例，胃食管结合部腺癌14 例) 中: 5 例病理完全缓解，9 例实现病理“降期”，15 例患者完成手术。研究表明Nivolumab联合放化疗的新辅助治疗方案，可有效提高Ⅱ期或Ⅲ期食管癌/食管胃结合部癌患者的疗效，期待未来在更大临床试验中得到证实。

三、atezolizumab联合放化疗

PERFECT 研究是一项探索新辅助放化疗联合Atezolizumab 治疗局部晚期食管腺癌的Ⅱ期临床研究。2019 年ASCO 大会上报道了该试验。共纳入了40例患者，治疗方案为：新辅助放化疗组的五周期紫杉醇（50mg/m2)+卡铂(AUC 2)方案(每周给药一次)联合肿瘤及淋巴结区域的41.4Gy/23f放疗方案。atezolizumab（5个周期：1200mg IV，每周3次）。最新的研究结果显示，pCR率达39%，目前该试验还在进行中，期待未来会有更多的结果显现。

四、avelumab联合放化疗

此外2019 年ASCO 大会上还报道了新辅助放化疗联合Avelumab 在可切除的食管癌和食管胃结合部癌中的安全性，研究入组的6 例患者未观察到≥3 级不良事件的发生，安全性及耐受性良好。然而该试验的样本量较小，需要在更大的II期、III期试验中得到进一步验证。

SHR-1210是我国恒瑞医药自主研发、具有完全自主知识产权的人源化抗PD-1抗体。能够高亲和力、高特异性地与功能型人源PD-1相结合，并且能够在蛋白和细胞两个层面高效阻断PD-1与其配体PD-L1或PD-L2的结合。一共入组了30例晚期食管鳞癌患者，先接受60 mg剂量的静脉注射SHR-1210，并逐步增加至200和400mg，直到疾病进展或无法忍受的毒性。在SHR-1210二线以上治疗晚期食管鳞癌的I期研究中，mPFS 为3.6个月，ORR为33.3%，DCR为56.7%。研究结果显示SHR-1210具有可控的安全性和有希望的抗肿瘤活性（15）。在2019年的ASCO大会上，报道了抗PD-1抗体SHR-1210联合尼妥珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌单臂、开放的Ⅱ期临床试验（NCT03766178）。该试验计划入组45名EGFR表达阳性晚期食管鳞癌患者。目前试验正在进行中，部分患者效果显著。此外还有JS001，是国内企业中首个申报临床和获准开展临床试验的PD-1/PD-L1单抗。JS001二线以上治疗晚期食管鳞癌的开放性多队列Ib/II期研究显示，ORR 22.9%，DCR 50%，所有级别的TRAE 62.7%；3-5级TRAE 37.3%。

目前免疫治疗已经成为了很多肿瘤的治疗手段之一。且在很多肿瘤中取得了良好的疗效。在上述的食管癌的免疫治疗中，我们可以发现，免疫检查点抑制剂在二线及二线以上食管癌治疗中，均能使患者生存获益，初步证实了新辅助免疫治疗的的安全性和有效性。尽管相关的研究结果都还只是小型的II期实验，但更大样本的III期临床试验已经在国内外开展，作为一种新兴的治疗手段，它具有无限的潜力，在未来的临床试验研究中，还有更多的机制等待我们去发现。

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.

2. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016; 66: 115-132. 

3. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality,

and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities

in different geographicregions of the world. J Clin Oncol 2006; 24:2137–2150.

4. Pennathur A, Gibson MK, Jobe BA, Luketich JD, et al. Oesophageal carcinoma.

Lancet 2013; 381:400–412.

5. Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM, et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: An updated meta-analysis. Lancet Oncol 2011; 12: 681-692.

6. Yang H, Liu H, Chen Y, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial. J Clin Oncol 2018; 36(27):2796-2803.

7. Kudo T, Hamamoto Y, Kato K, et al. Nivolumab treatment for esophageal squamous-cell carcinoma: an open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(5): 631-639.

8. Doi T, Piha-Paul SA, Jalal SI, et al. Safety and antitumor activity of the anti-programmed death-1 antibody pembrolizumab in patients with advanced esophageal carcinoma. J Clin Oncol 2018; 36 (1): 61-67.

9. Shah MA, Kojima T, Hochhauser D, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab for heavily pretreated patients with advanced, metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus: the phase 2 KEYNOTE-180 study. JAMA Oncol 2019; 5

(4): 546-550.

10. Ken Kato. Pembrolizumab in previously treated metastatic esophageal cancer: longer term follow-up from the phase 2 KEYNOTE- 180 study, May 31-June 4, 2019[C]. ASCO, 2019.

11. Antoine Adenis. Health-related quality of life (HRQoL) of pembrolizumab ( pembro) versus physician choice single-agent paclitaxel, docetaxel, or irinotecan in subjects with advanced/metastatic adenocarcinoma (ACC) or squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus that has progressed after first-line standard therapy ( KEYNOTE-181), May 31-June 4, 2019 [C]. ASCO, 2019.

12. Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20(11):1506-1517.

13. Bang YJ, Kang YK, Catenacci DV, et al. Pembrolizumab alone or in combination with chemotherapy as first-line therapy for patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: results from the phase II nonrandomized KEYNOTE-059 study. Gastric Cancer 2019; 22(4):828-837.

14. Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase Ⅲ study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cance. Future Oncol 2019; 15(10): 1057-1066.

15. Huang J, Xu B, Mo H, et al. Safety, Activity, and biomarkers of SHR-1210, an anti-PD-1 antibody, for patients with advanced esophageal carcinoma. Clin Cancer Res  2018; 24(6): 1296-1304.

注：感谢来自浙江省台州医院胸外科的同道供稿！

来源：CardiothoracicSurgery