早在古罗马时期，人们就观察到了植物有昼夜节律的现象。这种神秘的节律吸引着科学家们不断探索，甚至诞生了“时间生物学”这一专门的科研领域。前几天，三位美国科学家：杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall），迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）以及迈克尔·杨（Michael W.Young）因他们在“控制昼夜节律的分子机制方面的发现”而获得了2017年的诺贝尔生理学与医学奖。在他们的研究的基础上，20多年来，科学家对动物和人类的生物钟研究取得了巨大的进展。

人们对生物节律现象的观察开始得非常早，但直到18世纪，才有人以科学的方法研究这些规律。法国天文学家让-雅克·道托思·麦兰(Jean-Jacques d’Ortous de Mairan)统管观察遮光盒子中的含羞草叶片开闭，第一次记录了内源性的昼夜节律性。20世纪60年代，几位美国和日本学者终于找到了哺乳动物体内的生物钟——位于下丘脑前端的视交叉上核。

生物节律的秘密并没有那么容易被解开。地球上的生物都是从单细胞生物演化而来的，照此推断，每个细胞都应该有它自己的生物钟。当生物学进入分子和遗传学时代后，这一推断被证实了——从古老的蓝藻到复杂的人类，在各种不同生物的不同细胞中，都有着内在生物钟，调控它们的生命节律。

美国生物学家本哲(Seymour Benzer)教授和他的研究生罗纳德·科诺普卡（Ronald Konopka）在20世纪70年代首先运用遗传学的方法，揭示了生物钟基因的存在。他们将发现的生物钟基因命名为“周期基因”(period/PER)。这是世界上第一个被发现的生物钟基因。

接着，今年获诺贝尔奖的几位科学家展露了头角。1984年，杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什团队，以及迈克尔·杨团队各自独立克隆出了PER基因。霍尔和罗斯巴什在后继的实验中发现，PER基因所表达的PER蛋白浓度会随着昼夜交替，呈现规律性的24小时周期变化——PER蛋白在夜晚增加积累，在白天降解。在果蝇的细胞内，当PER基因指导合成的PER蛋白过多时，PER蛋白会抑制PER基因的表达，PER蛋白的合成就会减缓、甚至停止；而如果细胞中的PER蛋白较少，其合成速度就会加快。

不过，细胞的遗传物质存在于细胞核中，而PER蛋白却是由细胞质合成的，PER蛋白必须进入细胞核，才能影响到基因的表达。这些蛋白是如何从细胞质进入细胞核的呢？

这个疑难在1994年由迈克尔·杨团队破解。他们发现了另一种生物钟基因，并将它命名为timeless，这一基因能产生另一种与昼夜节律相关的必要蛋白——TIM蛋白。TIM蛋白能结合PER蛋白，把它们带进细胞核内。当细胞核内PER蛋白变多时，基因就停止了PER蛋白的产生。

TIM基因的发现，可以解释这些蛋白含量为什么会产生周期性变化。但又是什么控制这种变化的频率呢？迈克尔·杨团队接着发现了doubletime的基因，表达DBT蛋白，主要功能是延迟PER蛋白的积累。在这些基因的共同作用下，细胞就有了自己的24小时节律“时钟”。

之后，在这两个团队的工作基础上，其他科学家又发现了一些新的基因，对周期蛋白如何调控昼夜节律的分子机制有了更深入的了解。时间生物学已经发展成为一个活跃的研究领域，那些研究成果，将在未来对我们的健康产生重要的影响。

内部生物钟。含羞草的叶子在白天张开，在夜晚闭合。但在黄昏(上半部分)关闭。让-雅克·道托思·麦兰把含羞草放置在黑暗的盒子里，发现叶片继续遵循正常的开闭节奏。

period基因反馈调节的简化图示。图中显示了在24小时周期内细胞中生物钟相关基因和蛋白的活动。当PER基因活跃时，产生了对应的信使RNA。信使RNA进入细胞质，成为PER蛋白的生产模板。PER蛋白在夜晚不断增加，并在细胞核中积累。PER蛋白抑制了PER基因的活性，不再生产PER蛋白。在白昼，细胞内的PER蛋白逐渐降解。抑制作用减弱PER基因再次指导PER蛋白的生产。

细胞核内：period基因产生信使RNA。

细胞质中：mRNA进入细胞质，产生PER蛋白。PER蛋白与TIM蛋白结合，进入细胞核。

本文由科猫平台原创编译，作者：金吾。