PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的前景与挑战

内容来源：優睿科

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近日，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队在SCIENCE CHINA Life Sciences (《中国科学：生命科学》英文版) 发表题为“Effectiveness of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of lung cancer: Brightness and challenge”的综述文章。该文深入介绍了PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌及小细胞肺癌的现状、单药以及联合用药的治疗现状、各种生物标志物的最新进展及其对免疫抑制剂的耐药性的研究，以及正在进行的中国患者的临床试验。

肺癌是全球主要的死亡原因之一，根据世卫组织的数据，2018年约有209万肺癌新发病例，同时肺癌也是中国癌症相关死亡的主要原因[1]。

在过去的十年中，免疫治疗被认为是肺癌治疗中最重要的突破之一。免疫肿瘤学(I-O, Immuno-Oncology)可分为三类：(1)主动免疫：疫苗、细胞因子和检查点抑制剂；(2)被动免疫：靶向单克隆抗体等；(3)混合免疫：主动和被动相结合的方法。其中，免疫检查点，特别是PD-1/PD-L1轴被认为是最有希望的靶点。PD-1/PD-L1轴抑制剂对肺癌患者的预后有重要影响，从而成为肺癌二线治疗的首选。各种临床研究进一步探究了PD-1/PD-L1轴抑制剂与化疗的联合使用，促使其成为部分肺癌的一线治疗首选，并迅速改变了肺癌的治疗模式。

PD-1是CD28家族的一员，在多种免疫细胞中表达，特别是外周组织中活化的CD8+T细胞、CD4+T细胞和B细胞中[2]。PD-1有两个结合配体，PD-L1(B7-H1或CD274)和PDL2(B7-DC或CD273)。PD-L1表达于活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和癌细胞，PD-L2的表达有限，主要表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞和少量肿瘤细胞。PD-1/PD-L1结合抑制了细胞毒性T淋巴细胞的增殖和存活，诱导浸润性T细胞凋亡，且减少细胞因子的产生[3,4]。PD-L1在27%到57%的NSCLC患者中表达[5]，PD-1/PD-L1通路在肿瘤细胞的免疫逃逸中起重要作用[6,7]。肿瘤细胞通过上调PD-L1来抑制T细胞的活动，从而逃避免疫反应。PD-1或PD-L1抑制剂通过阻断抑制的T细胞信号，重新激活CD8+T细胞的抗肿瘤活性[8]。基于这一背景，许多针对PD-1途径的药物正在开发中，并进行了临床试验。目前美国FDA已批准Nivolumab、Pembrolizumab（PD-1抑制剂）、Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab（PD-L1抑制剂）应用于肿瘤的临床治疗。然而，哪些患者受益最多、如何识别存在原始或获得性耐药风险的患者，还没有完全确定。

肿瘤微环境错综复杂，各种免疫过程相互影响，使肺癌的免疫疗法在临床转化中面临诸多问题。例如，只有20%-25%的非小细胞肺癌患者对免疫抑制剂表现出可持续的反应[9]，而影响免疫抑制剂临床疗效的因素也是多方面的，确定可靠免疫抑制剂的临床或生物标志物是其中的重要一环。PD-L1是FDA批准的第一个免疫检查点抑制剂的生物标志物，然而在肿瘤不表达PD-L1的患者中可以发现PD-1/PD-L1抑制剂的临床益处；反之，许多肿瘤高度表达PD-L1的患者不能受益于PD-1/PD-L1抑制剂。更多更有效的生物标志物需要被探究，以便筛选出最适合免疫治疗的目标人群。该文也对此作了总结和分析，包括肺癌患者中肿瘤突变负荷(TMB)、特异性基因突变,甚至肠道微生物群等对于免疫检查点抑制剂反应的关联。

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参考文献

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[9] C. Kaderbhaï, Z. Tharin, F. Ghiringhelli, The Role of Molecular Profiling to Predict the Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Cancer, Cancers, 11 (2019).