来源：BioWorld
近年来，以免疫检查点阻断为代表的癌症免疫疗法受到越来越多的关注，多款免疫检查点抑制剂相继上市，深刻地改变了当前癌症治疗格局，然而不幸的是，许多患者由于原发性或获得性耐药，导致他们对此疗法没有反应。
之前的研究表明，抑制转化生长因子β（TGF-β）可能有助于克服肿瘤细胞对免疫检查点阻断的抗性。TGF-β也成为肿瘤免疫治疗领域冉冉升起的新星。TGF-β，属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子，包括三个不同的哺乳动物同工型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）。TGF-β1：在肾脏的表达最多，分布于肾小球、肾小管，活性最强；TGF-β2：只表达于肾小球旁器；TGF-β3：分布与TGF-β1相似，但数量较少。在晚期癌症中，TGF-β既能促进癌细胞增殖，还会导致免疫抑制和血管生成，使癌细胞更具侵袭性，还能将通过免疫炎症反应攻击癌细胞的效应T细胞转化为调节性T细胞，关闭炎症反应，诱导癌症免疫逃逸。
TGF-β介导的晚期癌症免疫逃逸日前，德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心和美国耶鲁大学医学院等合作，在 Nature Communications 杂志发表了题为：TGF-β signaling in Th17 cells promotes IL-22 production and colitis-associated colon cancer 的研究论文。该研究在体外实验中证实TGF-β信号传转导促进Th17细胞产生IL-22，还提供了第一个体内动物实验，证实TGF-β信号转导可促进Th17细胞产生IL-22，从而促进体内肠道肿瘤的发生。
白介素22（IL-22）在组织修复和防御病原体方面具有重要作用。这种细胞因子是由免疫细胞产生的，非免疫细胞中受体IL-22RA1的选择性表达将IL-22的功能限制在特定的组织中。有趣的是，初期IL-22的产生可以预防遗传毒性应激，但如果IL-22的控制不当，它也会在小鼠模型中促进炎症性肠病（IBD）和肿瘤发生。例如，结直肠癌（CRC）患者的IL-22血清水平升高就与化疗耐药相关。IL-22的主要来源是γ-δT细胞、自然杀伤细胞和3型先天淋巴样细胞（ILC3）。在适应性免疫系统中，Th17细胞被认为是IL-22的重要来源。有趣的是，来自T细胞的IL-22在结直肠癌（CRC）中可能特别重要，能够促进癌症进展，而来自ILC3细胞的IL-22则可能在早期遗传毒性事件中具有保护作用，因此可以防止肿瘤发生。因此，IL-22的来源可能对IL-22的功能起关键作用。TGF-β1对几种T细胞亚群的分化具有重大影响，例如，它促进外周调节性T细胞（pTRegs）和Th17细胞的分化，却抑制Th1细胞的分化。而且，TGF-β1对T细胞产生IL-22的影响，之前的数据是矛盾的，有研究表明TGF-β1在体外抑制IL-22的产生，也有研究表明TGF-β1在体外促进T细胞产生IL-22，而且这些研究都缺乏体内实验数据。考虑到TGF-β对肿瘤免疫逃逸的重要作用，以及IL-22在结直肠癌的作用，搞清楚TGF-β与IL-22之间相互作用关系，对于结直肠癌等癌症的研究有重要意义。总体而言，该研究阐明了T细胞中IL-22产生的调控及其对结直肠癌（CRC）的影响，通过体外实验证实具有AhR配体和强TCR刺激作用的TGF-β1促进了IL-17+ IL-22+ T细胞的发育。更重要的是，该研究使用T细胞和IL-17A+细胞中TGF-β信号转导受损的转基因小鼠，证明了TGF-β在体内肿瘤发生过程中对IL-17+ IL-22+的出现很重要。IL-22如同一把双刃剑，在肿瘤发生过程中具有双重功能。短期生产IL-22可防止遗传毒性，而不受控制的IL-22活性则可以促进肿瘤生长。因此，严格调控IL-22是必不可少的。CD4+ T细胞（尤其是Th17细胞）是IL-22的主要来源，TGF-β1促进Th17细胞的分化，但TGF-β信号转导对IL-22产生的影响的研究存在争议。这项研究通过体外和体内实验，严谨地证实了CD4+ T细胞（尤其是Th17细胞）中的TGF-β信号转导促进IL-22的产生，从而促进体内肠道肿瘤的发生。
目前已有多项阻断TGF-β信号转导的治疗策略开始临床试验，GSK、默克、辉瑞、礼来、赛诺菲、诺华等国际制药巨头纷纷布局，相关临床试验也表明，阻断TGF-β在治疗晚期非小细胞肺癌、HPV相关癌症、胆管癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌和胃癌等难治性癌症安全有效。
这项研究揭示了TGF-β促进肠道相关癌症发生的新机制，解决了TGF-β对IL-22产生的争议，为基于TGF-β的癌症免疫治疗提供了新的思路和方向。论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-16363-w
来源：ibioworld BioWorld
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