尹航组通过靶向葡萄糖转运蛋白调控肿瘤细胞的有氧糖酵解

来源：BioArt

原标题：Protein & Cell：尹航组通过靶向葡萄糖转运蛋白调控肿瘤细胞的有氧糖酵解

肿瘤细胞在快速增殖的过程中对能量和生物大分子合成的需求增加，导致肿瘤细胞的代谢发生重编程过程【1】。区别于正常细胞利用氧化磷酸化作为主要的供能途径，大多数肿瘤细胞即使在有氧的环境中也主要进行糖酵解代谢，原因是有氧糖酵解产生大分子原料的速度更快，且更有利于维持细胞内的活性氧平衡，但缺点是ATP的生产效率极低，为了弥补这一缺点，肿瘤细胞会增加对碳水化合物的摄入【2,3】。例如，肿瘤细胞的重要食物——葡萄糖，在大多数肿瘤细胞中的摄取量远远超过了正常细胞，而其进入细胞的转运工具——葡萄糖转运蛋白（GLUTs），特别是GLUT1和GLUT3，在许多肿瘤细胞内异常高表达，并成为影响肿瘤恶化的重要因素【4,5】。基于这些原理，抑制葡萄糖转运成为治疗肿瘤的潜在策略，但限于肿瘤细胞的复杂性和转运蛋白的研究难度，目前几乎没有靶向转运蛋白治疗肿瘤的成功案例。

近日， 清华大学尹航课题组、胡泽平课题组、以及医学院研究人员通力合作在Protein & Cell杂志上报道了题为Regulation of aerobic glycolysis to decelerate tumor proliferation by small molecule inhibitors targeting glucose transporters的研究论文。研究人员基于前期报道的GLUTs蛋白结构设计小分子抑制剂，进而通过抑制肿瘤细胞的糖代谢来减缓肿瘤的增殖（图1）。

图1、通过抑制葡萄糖转运蛋白的转运活性来减缓肿瘤增殖的策略示意图。（图片作者：高麒欣）

该研究团队首先基于已报道的GLUT1和GLUT3蛋白晶体结构，对含有120万个具有潜在成药性小分子的化合物库进行高通量虚拟筛选，并进行蛋白水平的生物物理实验验证，进而得到了苗头化合物22，之后通过一系列构效关系研究得到了活性极高的抑制剂小分子TH-G313B，在囊泡同位素实验和GLUT1过表达细胞系中分别验证了TH-G313B的抑制活性，并通过计算机模拟探究TH-G313B与外开口构象GLUT1和GLUT3的相互作用（图2）。

在肿瘤细胞中，TH-G313B分子可以直接靶向GLUT1蛋白，并通过抑制肿瘤细胞对葡萄糖的摄取从而减缓肿瘤细胞的增殖。另外，在注射了H460肿瘤细胞的荷瘤小鼠中进行TH-G313B分子的皮下注射，发现TH-G313B分子可以有效减缓肿瘤的生长速度进而延长小鼠的生存期。而进一步的代谢组学分析发现TH-G313B分子对H460肿瘤细胞内的TCA循环和糖酵解通路均产生明显影响，其关键的中间产物均明显降低（图3）。