Protein & Cell | 党永军及联合团队揭示脂肪棕色化的调控新机制

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责编丨昕

肥胖症及其相关的代谢性疾病已经成为困扰全球的流行性疾病，通过诱导白色脂肪的棕色化，增加体内过量脂肪的“燃烧”，可以有效控制肥胖及其相关疾病。发现特异的诱导脂肪细胞棕色化的活性小分子和作用靶标，不但可以推动“使用药物治疗通过提高能源动员而成功治疗肥胖”的临床药物研发，而且利用小分子探针，通过化学生物学等学科手段鉴定相应的作用靶标，可以揭示新的调控脂肪棕色化的内在分子机制。

2020年5月14日，复旦大学基础医学院党永军研究团队通过与复旦大学基础医学院汤其群教授团队、中科院有机所俞飙研究员、中科院药物所罗成研究员团队合作，在Protein & Cell上发表题为Ethacrynic acid targets GSTM1 to ameliorate obesity by promoting browning of white adipocytes的研究论文【1】。该研究表明依他尼酸（Ethacrynic acid, EA）（利尿酸，EDECRIN）和雷公藤红素（celastrol, cela）可以通过促进白色脂肪棕色化来改善由高脂饮食诱导的小鼠体重增加、脂质累积以及相关代谢失调。其中EA和cela通过直接靶向谷胱甘肽巯基转移酶M1（Glutathione S-transferase M1，GSTM1），破坏GSTM1与细胞凋亡信号调节激酶1（Apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1）的互作，从而激活ASK1及其下游信号通路，进而促进解偶联蛋白1（Uncoupling protein 1，UCP1）的表达，促进白色脂肪发生棕色化。

肥胖症会引发多种慢性代谢性疾病如高血压、II型糖尿病、脂肪肝等，甚至会增加癌症的患病风险。抗肥胖及相关代谢性疾病的药物主要是通过减少机体能量摄取或抑制食欲来发挥作用。然而，许多药物由于作用靶标及相关分子生物学机制尚不清楚，在应用过程中存在治疗效果弱、副作用强、特异性差等棘手问题。目前已知存在于哺乳动物中的脂肪组织共分为三类：白色脂肪 (White adipose tissue, WAT) 、棕色脂肪

(Brown adipose tissue, BAT) 及米色脂肪 (Beige adipocytes) 。白色脂肪主要负责存储机体过剩的热量，棕色脂肪则借助线粒UCP1的解偶联作用将三大营养物质代谢产生的化学能以热能的形式释放出来。当交感神经处于兴奋状态，如机体处于低温环境中或运动状态，体内的白色脂肪组织会发生棕色化（又称为米色化），这个过程主要是由UCP1介导【2】。产热性的脂肪组织包括棕色脂肪和米色脂肪可以被激活，这对于机体维持自身的代谢稳态十分重要。诱导机体白色脂肪发生棕色化是目前治疗肥胖症及其伴随的慢性代谢失调的一个新方向【3】。

该论文研究表明，在高脂饮食诱导的小鼠肥胖模型中，腹腔注射EA或cela可使小鼠体重增长显著变慢；小鼠白色脂肪体积显著变小；其葡萄糖耐受、胰岛素耐受情况以及血液相关生化指标如血糖、甘油三酯等均有明显改善。另外，实验组小鼠的氧耗量及能量消耗增加明显；iWAT中的脂质累积降低，UCP1的表达水平增加。EA及cela可以通过促进小鼠白色脂肪棕色化来改善高脂饮食诱导的肥胖及代谢失衡。并排除了EA并不通过利尿来发挥作用。

该研究进一步利用分子探针，发现并确证了雷公藤红素和EA均直接结合靶蛋白GSTM1。并通过与复旦大学生命科学院丁澦副教授团队合作，解析了雷公藤红素和GSTM1同源蛋白GSTP1的晶体结构，构建了雷公藤红素和GSTM1的结合模型。

EA和cela的共同靶标蛋白GSTM1介导了小鼠白色脂肪的棕色化过程。在SVF细胞分化过程中及在小鼠iWAT中分别使用小干扰RNA及腺病毒对GSTM1进行蛋白敲减，GSTM1的低表达可以诱导脂肪细胞中UCP1蛋白的表达增加，并引起脂肪细胞中脂类物质的累积减少，促进白色脂肪棕色化的进程。在成熟的C3H10T1/2细胞中，EA及cela可以不同程度地激活p38的磷酸化。另外，有研究表明，GSTM1可以与MEK3/6的上游蛋白ASK1发生体外及细胞内的结合从而抑制其磷酸激酶活性【4】。本项研究指明EA 及cela可以通过与GSTM1的结合，破坏GSTM1与ASK1的互作，从而增强ASK1的激酶活性，并由此激活其下游的p38MAPK信号途径，促进线粒体中UCP1的表达。

图3. EA和cela诱导白色脂肪棕色化的作用机制

本项研究不仅发现依他尼酸老药新用的功效，同时也揭示了我国传统中药雷公藤主要成份雷公藤红素减肥的作用机制，首次确证了GSTM1是两种化合物的作用靶标以及调节脂肪细胞棕色化的新功能。

崔照盟博士、刘洋青年副研究员和万伟博士为论文的共同第一作者，党永军研究员、汤其群教授、俞飙研究员和罗成研究员为论文的共同通讯作者。该项工作得到了中科院上海药物所谭敏佳研究员、加州大学旧金山分校Dengke Ma教授和约翰霍普金斯大学医学院Jun Liu教授等的大力支持。

参考文献

2. Dodd GT, Decherf S, Loh K et al. Leptin and insulin act on POMC neurons to promote the browning of white fat. Cell 2015; 160: 88-104.

3. Kim SH, Plutzky J. Brown Fat and Browning for the Treatment of Obesity and Related Metabolic Disorders. Diabetes Metab J 2016; 40: 12-21.

4. Hattori K, Naguro I, Okabe K et al. ASK1 signalling regulates brown and beige adipocyte function. Nat Commun 2016; 7: 11158.