来源:中国科学杂志社
细胞内环境失衡将导致细胞功能异常与疾病, 如氧化应激水平升高是肿瘤细胞的一个典型标志. 近年来, 构建针对肿瘤细胞内源性氧化应激响应的高分子纳米载体受到了广泛关注, 然而这些纳米载体普遍存在对内源性氧化应激响应灵敏度不足等问题. 鉴于高浓度的氧化应激可以直接诱导细胞死亡, 利用高分子纳米载体递送活性氧产生剂或胞内抗氧化系统的抑制剂可以破环胞内的氧化还原平衡, 放大肿瘤细胞内氧化应激和诱导肿瘤细胞死亡. 中国科学技术大学高分子科学与工程系刘世勇团队在《中国科学:化学》发文,简要介绍了利用不同策略构建智能纳米载体放大肿瘤细胞内氧化应激实现化学动力学疗法. 这一新兴的治疗手段不仅能够直接杀灭肿瘤细胞, 还可以与其他肿瘤治疗策略(如化疗)有机结合, 提升抗肿瘤疗效.
细胞被认为是生物体最基本的结构和功能单元. 从化学角度来看, 细胞可以被认为是一个精巧的微反应器, 它们能够在极其温和的条件下精确地执行大量的化学反应. 尽管细胞内的反应相对高效, 然而也极易受到外界环境的干扰, 因此维持细胞内稳态对细胞正常的生理功能至关重要. 一旦细胞内稳态被破坏, 可能导致各种细胞功能障碍和疾病. 与正常组织相比, 肿瘤组织具有独特的微环境, 如弱酸性、过度表达的酶、活性氧(reactive oxygen species, ROS)浓度升高等. 以胞内氧化还原稳态(redox homeostasis)为例, 细胞主要在线粒体中产生ROS;而细胞内抗氧化系统可以清除ROS, 避免细胞内氧化还原失衡而引发细胞功能损害. 在正常细胞中, ROS的产生和清除受到严格控制并处于动态平衡; 一旦胞内氧化还原平衡被打破, 将导致胞内ROS蓄积和疾病的产生.
迄今, 在许多类型的癌症中都观察到ROS水平升高, 并且越来越多的证据表明异常的ROS水平与多种疾病(如癌症和神经退行性疾病)密切相关. 常见的ROS包括过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)、超氧化物(O2•−)、次氯酸(HClO)和羟基自由基(•OH)等. 在肿瘤细胞中典型的ROS浓度可以达到100μM以上, 而在正常的组织一般为20nM. 为了避免ROS的过度产生, 胞内的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GPX)等生物大分子和谷胱甘肽(GSH)、抗坏血酸、半胱氨酸和胆红素等小分子抗氧化剂均能够有效分解ROS, 维持胞内氧化还原平衡.
研究表明, ROS的生理作用具有高度的浓度依赖性. ROS的轻度升高能够促进细胞增殖、迁移、分化等; 而高浓度的ROS则会诱导细胞凋亡、坏死和自噬性细胞死亡等. 因此, 如果能够在肿瘤细胞内选择性地提高胞内氧化应激(oxidative stress)则有望直接杀死肿瘤细胞. 不难理解, 通过人为引入ROS产生剂和/或抑制胞内的抗氧化系统均可能破坏氧化还原动态平衡, 诱导肿瘤细胞死亡(图1). 这种利用细胞内源性的化学反应产生ROS进而诱导细胞死亡的抗肿瘤策略也被称为化学动力学疗法(chemodynamic therapy, CDT).
图1 促进肿瘤细胞内ROS的产生和/或抑制细胞内抗氧化系统放大氧化应激实现肿瘤治疗。
中国科学技术大学高分子科学与工程系刘世勇团队重点关注一些利用高分子纳米载体递送氧化还原调节剂(redox mediators, RMs)放大胞内氧化应激用于肿瘤治疗的实例. 相对于RMs本身, 利用高分子纳米载体提升肿瘤细胞氧化应激不仅可以优化RMs的药代动力学, 还可以利用高分子纳米载体的增强渗透性和保留(enhanced permeability and retention, EPR)效应实现肿瘤组织被动靶向, 提升病理组织选择性富集和抗肿瘤疗效.
细胞内氧化还原内稳态对维持细胞正常功能至关重要. 虽然细胞内氧化还原失衡与神经退行性疾病和癌症等众多疾病密切相关, 然而选择性放大肿瘤细胞内氧化应激能够诱导肿瘤细胞死亡, 这也为肿瘤治疗提供了CDT这一新兴的策略. 本文虽然只选取了少数具有代表性的实例展示如何构建智能高分子纳米载体放大肿瘤细胞内氧化应激, 但是不难看出, 这一领域备受关注并取得了诸多进展.来源:scichina1950 中国科学杂志社
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