上海科技大学iHuman研究所Raymond Stevens与赵素文团队和密歇根大学Roger Cone实验室及南加州大学的科研人员合作，在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析人源黑皮质素受体4（MC4R）与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该研究论文4月24日在线发表于《科学》。
世界卫生组织报告显示，全球肥胖症患者自1975年以来几乎增加了三倍。而肥胖症会增加其它并发症，如Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。
MC4R主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取、能量消耗、体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。
研究团队发现钙离子（Ca2+）结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物形成相互作用，这也是首次观察到功能性Ca2+与GPCR的结合模式。同时，他们发现Ca2+有助于稳定受体—候选药物复合物，并使内源性激动剂α—黑素细胞刺激激素的亲和力和效力分别提高了37倍和600倍，但Ca2+对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白（AgRP）却无类似的作用效果。
“MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+复合结构让我们第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”论文第一作者于静告诉《中国科学报》，“我们将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白和其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面作进一步研究。”
上海科技大学iHuman研究所研究员赵素文认为，MC4R的结构极大地促进了研究者对黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物，对于有肥胖症遗传倾向的人而言这些信息尤其重要。
相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aaz8995
（原载于《中国科学报》 2020-04-27 第1版 要闻)
