绘制新冠肺炎病毒受体ACE2泛癌症分析图谱

BioWorld  |   2020-05-12 08:30

来源：BioWorld


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导读：近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群团队在 Journal of Hematology and Oncology 杂志发表论文，首次揭示ACE2的遗传学以及表观遗传泛癌分析图谱。发现新冠病毒入侵细胞的受体ACE2在多种肿瘤中高表达，肿瘤中可出现ACE2突变、拷贝数异常扩增等遗传学异常，为肿瘤合并新冠肺炎患者提供有意义的诊疗参考新冠肺炎疫情，是新中国成立以来发生的传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的一次重大突发公共卫生事件。面对来势汹汹的疫情，中国采取最全面、最严格、最彻底的防控举措，成功遏制了疫情的发展。然而，疫情在全球多点暴发并快速蔓延，令世界公共卫生安全面临极大挑战，“外防输入”已成为当前我国疫情防控的重中之重。截至北京时间5月10日10时，全球累计确诊达410万例，累计死亡超过27万例，其中美国确诊超134万例，且仍以每天超过2万例的速度快速增加。在现有的新冠肺炎重症病例中，很多都是老年人或合并其他基础疾病的患者。其中，肿瘤患者由于自身处于免疫抑制状态，加之手术、放化疗等治疗造成免疫力进一步低下，因此 “恃强凌弱”的病毒更容易对这类特殊人群“趁虚而入”。前期已有两篇论文揭示了肿瘤患者比其他人群更易感，且重症、死亡患者比例高。2月14日，国家卫生健康委员会和广州医学院第一附属医院何建行教授团队在《柳叶刀·肿瘤》上发表论文[1]，该研究纳入了31个省级行政区域575家医院的1590例实验室确诊COVID-19病例。在1590例感染病例中，共有18例具有癌症病史，以肺腺癌最为常见，癌症患者比例（1.3%）高于2015年中国的总体癌症发病率（0.29%）。同时，与未患有癌症的新冠肺炎患者相比，患有癌症的新冠肺炎患者疾病恶化更迅速（13天vs 43天），且癌症史是发生严重事件的最高风险因素。3月25日，武汉大学中南医院谢丛华教授团队发表在《柳叶刀·肿瘤》亦证实了上述观点[2]。该研究纳入了放射科和肿瘤科接受治疗的1524例癌症患者，研究发现癌症患者中的SARS-CoV-2感染率为0.79％，高于同期武汉市所有COVID-19病例的累积发病率（0.37％；优势比为2.31）。值得一提的是，该研究也发现肺癌是最常见的肿瘤。ACE2是人类血管紧张素转换酶(ACE)同源物，是一种锌金属蛋白酶，属于1型跨膜蛋白，ACE2最初被认为只在心脏、肾脏和睾丸中表达，后面发现在肺、大脑和消化道中也广泛表达。在病毒感染过程中，ACE2是新冠病毒的膜上结合受体，与病毒和宿主细胞的融合、入侵过程有关。也就是说，ACE2是新冠肺炎病毒感染的“导火线”。同时，已有研究发现ACE2在多种肿瘤中出现差异表达，且与肿瘤发生发展相关。例如ACE2可以通过调节VEGFa/VEGFR2/ERK信号通路，从而抑制乳腺癌血管发生[3]。同时在非小细胞肺癌中，ACE2过表达可以抑制肿瘤增殖和迁移[4]。wt_a42302020512101644_cd4e20.jpgACE2是新型冠状病毒靶点

既然ACE2与肿瘤发生和新冠肺炎都有如此密切的联系，那么进一步明确ACE2在多种肿瘤中表达水平，就能为肿瘤合并新冠肺炎患者提供有价值的诊疗参考。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群团队在 Journal of Hematology and Oncology 杂志（IF=8.7）发表题为：Genetic alteration, RNA expression, and DNA methylation profiling of coronavirus disease 2019 (COVID-19) receptor ACE2 in malignancies: a pan-cancer analysis 的论文。

该论文首次揭示ACE2的遗传学以及表观遗传泛癌分析图谱。

研究利用 cBioportal、UALCAN、和 gepia2 等生物信息学分析工具，纳入肿瘤基因组计划(TCGA)数据库中30余类癌种，超过11000例肿瘤患者中针对遗传变异（拷贝数变异、突变等）、RNA表达、DNA甲基化、预后趋势分析等方面进行研究。

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研究发现肿瘤中可出现ACE2突变、拷贝数异常扩增等遗传学异常。然而，突变、微缺失和扩增等遗传学异常与ACE2表达未见显著关系。在ACE2表达中，在结肠腺癌（COAD）、肾乳头状细胞癌（KIRP）、胰腺癌（PAAD）、直肠腺癌（READ）、胃腺癌（STAD）和肺腺癌（LUAD）等六种肿瘤发生ACE2上调，同时伴有部分肿瘤的DNA甲基化异常。由于新冠肺炎主要通过飞沫传播，因此肺腺癌的患者需要格外关注，这个研究结果也与前期何建行教授团队等人研究结果一致。由于新冠病毒传染性极强，且部分癌症患者ACE2表达增高，相对暴露风险更高，因此癌症患者应加强个人防护；由于癌症患者症状重，出现重症、死亡患者比例高，若患有癌症的患者感染新冠病毒，应加强监测治疗并优先处理。wt_a42302020512101645_d5b18d.jpgACE2在肿瘤中RNA表达情况分析该研究的第一作者为博士研究生柴佩韦，通讯作者为范先群教授，博士研究生俞杰，葛盛芳教授和贾仁兵教授为共同作者。由于本研究仅仅为基于肿瘤患者队列的生物信息学研究，因此本研究仅为起提示作用，需要后续大规模的临床队列研究证实我们的结论。参考文献：1、Liang W, Guan W, Chen R, Wang W, Li J, Xu K, Li C, Ai Q, Lu W, Liang H, et al: Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol 2020.2、Yu J, Ouyang W, Chua MLK, Xie C: SARS-CoV-2 Transmission in Patients With Cancer at a Tertiary Care Hospital in Wuhan, China. JAMA Oncol 2020.3、Zhang Q, Lu S, Li T, Yu L, Zhang Y, Zeng H, Qian X, Bi J, Lin Y: ACE2 inhibits breast cancer angiogenesis via suppressing the VEGFa/VEGFR2/ERK pathway. J Exp Clin Cancer Res 2019, 38:173.

4、Xu J, Fan J, Wu F, Huang Q, Guo M, Lv Z, Han J, Duan L, Hu G, Chen L, et al: The ACE2/Angiotensin-(1-7)/Mas Receptor Axis: Pleiotropic Roles in Cancer. Front Physiol 2017, 8:276.



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