【有机】电化学反应调控新因子——电流密度调节化学反应选择性

X-MOL资讯

2020年05月12日 00:09

含氮化合物作为与生物相关的化合物、药物和天然产物中的关键结构组成而备受关注。为了合成出此类化合物，许多课题组已经付出了巨大的努力，特别是通过过渡金属催化的交叉偶联或脱氢胺化方式。2010年，Zhu课题组报道了铜（II）助催化的直接分子内C-H胺化的反应。该反应在氧气的气氛下，130摄氏度下进行，反应使用醋酸铜作为催化剂，九水合硝酸铁作为氧化剂，N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂实现了分子内的胺化反应（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 13217-13219）；2018年，Stahl和他的同事开发了一种咔唑和二芳基胺的有氧氧化二聚反应，反应是在以CuBr• Me₂S和4-二甲基氨基吡啶作为催化剂，二氯乙烷作为反应溶剂，氧气的条件下进行的，反应17个小时后得的偶联产物（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 9074-9077.）。在过去的十年中，电化学有机合成已被公认为是可以满足社会发展与环境兼容的过程所需的几个重要标准的方法之一。它可以用来代替有毒或危险的氧化或还原试剂，减少能耗。用电子替代了化学计量的氧化还原试剂，这种绿色方法有助于最大程度地提高原子效率，并减少废物流中的有毒试剂（例如重金属）。这些只是使电化学对环境有用的一些最重要的属性。在有机合成中，尽管尚未充分利用电子转移驱动的反应的潜力，但已广泛用于各种转化。在电子转移驱动反应的几种方法中，电化学方法是一种简单而有效的方法。

近日，齐鲁工业大学陈建宾教授课题组利用电化学手段实现了脱氢脱芳香化使氮中心自由基可调控C-N与N-N的键形成并研究了相关化合物在生物学上的应用。

吡啶并[1,2-α]苯并咪唑是一类重要的杂环化合物，它们具有多种生物活性，例如抗疟疾、抗真菌、抗肿瘤和抗病毒，以及在荧光和染料中的应用。因此，人们对它们的构造给予了极大的关注。此外，四芳基肼是天然产物双氧霉素A和B中的独特结构骨架（Eur. J. Org. Chem., 2012, 2012, 5256-5262），还可用作电催化剂（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 1636-1639）。仲胺与氧化剂的常规过渡金属催化氧化偶联是制备它们的主要步骤。鉴于这类结构的用处以及有机电化学的兴趣，陈建宾教授课题组设想通过控制电化学中的关键因素之一，即电流密度，以可调的方式提供独特的目标化合物，他们的设想基于以下原理：电流密度与电极表面的反应速率成正比，因此与反应性中间物质的浓度相关。

图1. 可调控电化学C-N与N-N形成

在合成吡啶并[1,2-α]苯并咪唑类化合物时，该课题组尽量将反应过程中的电流密度降低，以获得低浓度的氮中心自由基，来尽可能使每一个氮中心自由基都能被自身化合物分子捕获进而实现C-N键的生成。至于低的电流密度是通过使用具有较大比表面积的石墨棒来实现的；与之相比的是在合成四芳基肼类化合物时，为了使反应过程中氮自由基的浓度足够高，他们将电流密度扩大了上万倍，在铂电极作分别作为电解过程中的阴极与阳极的条件下，以5毫安的恒定电流实现了该类化合物的合成。

本着这个想法，该课题组确定了以N-（4-氯苯基）-5-氟吡啶-2-胺1为原料的电化学分子内C-N和分子间N-N氧化偶联反应的两个最佳体系。首先，测试了环化产物的一般性。具体地，给电子基团，例如烷基（4、5、15、16），醚（6、7、17、18），硫醚（9）和包括氟的吸电子基团（8、22、23、25、28、29），氯（2、22、26、28），溴（27），三氟甲氧基（10、19）在水性体系中均能正常工作。有趣的是，电化学氧化和还原不稳定基团均以中等收率完整。前者以氨基（20、21），硫醚为例，后者则以醛（32），酮（31），酯（11、33）为例。关于位阻，间位取代的起始原料仅倾向于较小的位阻（16、22、23、28、29）。此外，在他们的系统中选择性地发生了邻苯基（24），从而完成了所需的吡啶并[1,2-α]苯并咪唑核心，而不是咔唑单元。萘位也可以中等效率环化（34）。在某些情况下，添加巯基乙酸甲酯或NaI可提高收率。

Reaction condition A: Substance (0.2 mmol), KPF₆ (2 equiv.), NaOAc·3H₂O (2 equiv.), graphite rod (Φ10 mm) as anode, Pt sheet (1×1 cm) as cathode, H₂O (5 mL), 10 mA (j = 4.95 × 10^-4 mA/cm²), N₂, 100 ℃, 16 h. [a] with HSCH₂CO₂Me (10 mol%), [b] with NaI (1.2 equiv.).

接下来，该课题组转到N-N键形成部分的底物范围。再次检查了对苯环的电子和空间效应。富含电子的基团，例如烷基（35、36、46、47、57、58、59）和缺乏电子的基团，例如氟（39、40、41、50、55、56、62），氯（3、40、42、48、54、56、63），溴（49、52、53），三氟甲基（38、61）相容。电化学活性硫醚（43）也以中等收率获得。就吡啶环上的取代物而言，氟（3、35-45），氯（46-51），溴（52）和甲基（64）成功地起作用。另外，二芳基胺（65）以可接受的效率产生相应的肼。

Reaction condition B: Substance (0.25 mmol), TBAI (2 equiv.), Pt sheet (1 × 1 cm) as anode and cathode, MeCN-MeOH (7-0.5 mL), 5 mA (j = 5 mA/cm²), N₂, 60 ℃, 10 h.

在完成底物范围考察之后，他们进行了一系列的机理验证试验，对反应最有可能进行的历程进行了探索。

图2. 机理验证试验

Figure. CV analysis. Substrate (0.01 mol/L), LiClO₄ (0.1 mol/L), GC as the working electrode, Pt wire as counter electrode, SCE as reference electrode, scan rate: 100 mV/s. a) in MeCN/MeOH (14:1); b) in MeCN.

通过以上实验结果，该课题组给出了可能的反应机理。首先阴极还原质子溶剂产生了强碱，该碱引发了反应。通过电化学生成的碱对游离的NH原料进行脱质子化处理，得到氮阴离子物种A，然后进行阳极氧化，生成目标的NCR B。在条件B下，底物的良好溶解性（源自铂阳极的电流密度相对较高）具有足够的浓度NCR B的作用，有利于N-N偶联途径。然而，在条件A下，产生了极低浓度的氮自由基。为了满足当前的需求，B到C的正式脱芳香基异构化反应以及随之而来的分子内氮自由基攻击芳基环提供了D类；D在石墨阳极表面上进一步发生非均相氧化，从而得到阳离子物种E；随后在碱的存在下进行质子化，最终给出氧化产物14。但是，由于MeCN /MeOH中的相对较低的峰电位（红线，Ep = 0.75V vs SCE，图2a），不能排除碘化物阴离子的直接氧化。有趣的是，当恒定电势电解设定为0.75 V vs. SCE时，单独的化合物3的收率为73％（相当于碘化物阴离子的阳极氧化）（方程6）。这一发现表明，通过卤化物介导的途径产生NCR B的另一种途径是可行的。

图3. 反应机理

接下来，该课题组研究了化合物在光化学性质和生物学应用。首先，测试了对人类癌细胞的抗菌活性和细胞毒性。几种化合物显示出高活性（表1）。例如，化合物15、34和12可分别抑制金黄色葡萄球菌、酿酒酵母和宫颈腺癌HeLa细胞的生长55％，49％和44％。同时，化合物8和29可以抑制肝癌细胞HepG2超过42％。此外，化合物8还可以将黑素瘤细胞系A375抑制53％。

表1. 吡啶并[1,2-α]苯并咪唑化合物的生物活性

其次，化合物21在不同浓度下均具有较大的斯托克斯位移（约130 nm），具有很强的荧光增强作用，可潜在地应用于亚细胞成像（图4）。吗啉被视为溶酶体的靶向基团，因此增加了化合物21在溶酶体中的分布。为了研究亚细胞定位能力，将具有商业溶酶体示踪剂LysoTracker red的化合物21应用于HeLa细胞。如图5所示，来自绿色通道的荧光信号与LysoTracker Red的荧光信号叠加得很好。此外，绿色通道和红色通道的荧光强度与高重叠Pearson系数为0.80和Mander重叠系数为0.81高度相关。因此，化合物21位于活细胞中的溶酶体中。

图4. 化合物21在DMF中的吸收光谱和荧光发射光谱

图5. 用化合物21（10μM）和LysoTracker Red染色的HeLa细胞的明场和荧光图像。a）明场图像，b）21，c）来自红色通道（溶酶体染色），d）明场，绿色和红色通道的叠加，e）HeLa细胞中与LysoTracker Red和21共同染色的线性感兴趣区域的强度分布。

总结

总而言之，基于“推拉效应”和“离域作用”，从易得的原料中阐述了一种电化学可调控的方法，提供了容易获得的分子间N-N偶联和分子内C-N偶联的方法。通过改变包括阳极材料和溶剂种类等反应参数，可以实现氮自由基浓度的调控。通常，高浓度的氮自由基有利于自由基N-N偶联途径，而低浓度的氮自由基将被进一步氧化为正式的脱芳香化2e氧化产物。该方法的可扩展性，无过渡金属和无外源氧化还原剂的特性突出了新开发的有机电解的绿色性和可持续性。生物学评估证明了相关产品的潜在应用，包括抗菌和抗肿瘤活性。光化学性质表明，化合物21适用于具有较大斯托克斯位移（约130 nm）的细胞标记；此外，在活细胞中很好地实现了溶酶体荧光成像。基于这些优点，新开发的方法代表了多样化合成的理想策略，并且可能在化学，生物医学和材料科学中得到利用。

该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，同时被遴选为VIP文章。研究生吕士德与韩孝新为该文章共同第一作者，陈建宾教授为唯一通讯作者。研究工作得到中国国家自然科学基金（No. 21801144、81872744、51602164），山东省高等教育青年创新人才招募与培养计划，山东省自然科学基金（No. ZR2018BB017），山东省高校科研创新团队计划以及齐鲁工业大学（山东省科学院）（编号0412048811）的财政支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Tunable Electrochemical C-N versus N-N Bond Formation of Nitrogen-Centered Radicals Enabled by Dehydrogenative Dearomatization: Biological Applications

Shide Lv, Xiaoxin Han, Jian-Yong Wang, Mingyang Zhou, Yanwei Wu, Li Ma, Liwei Niu, Wei Gao, Jianhua Zhou, Wei Hu, Yuezhi Cui, Jianbin Chen

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202001510

团队简介

团队名称：光/电催化研究创新团队

团队负责人：陈建宾教授，2015年11月以“优等生”提前1年获得德国莱布尼茨催化研究所驻罗斯托克大学（LIKAT）博士学位，2016年3月赴美国加州大学伯克利分校开展博士后研究，2017年4月加入齐鲁工业大学开展独立科研工作。入职三年来，主持国家自然科学基金、省自然科学基金和厅局级项目5项；以通讯发表SCI文章9篇。目前主要从事光/电催化，生物质转化，金属有机化学，药物合成和功能材料等方面的研究工作。

团队成员：

周建华教授：1999年获山东大学博士学位，现为齐鲁工业大学化学与制药工程学院教授。主要研究领域为分子反应动力学的理论计算研究。

张国锋博士：2018年获南开大学博士学位，主要研究领域为无机功能材料的晶体生长与纳米材料的新合成方法、纳米材料自组装及纳米结构的新构筑途径、无机功能材料在光电磁及能源方面的应用。

马丽博士：2019获北京理工大学博士学位，目前主要从事有机多孔材料，光、电催化有机反应以及生物质转化等方面的研究。

李宝迎博士：2019年获中国地质大学博士学位，目前主要从事光催化降解反应，电催化氧还原反应，光电催化分解水产氢和产氧等方面的研究。

牛立伟博士：2019年获中国科学院大学（中国科学院山西煤炭化学研究所）博士学位，研究领域为：1. 碳基能源转化：包括CO、CO₂、CH₄的催化转化，生物质催化转化；2. 光电催化制氢和催化有机化学反应；3. 纳米材料、碳基功能材料和单原子等材料设计：从纳米颗粒、原子簇到单原子尺度理解催化反应机理，并进行催化剂的理性设计；4. 原位动态谱学表征技术，利用第一性原理研究催化反应机理。

刘思远博士：2019年获大连理工大学博士学位，现研究方向为：电催化有机反应、有机合成方法学、化学生物学。

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