Cell | 小胶质细胞再生修复大脑损伤的新通路

来源：BioArt

撰文 | 王小果

小胶质细胞是中枢神经系统主要的免疫细胞，在发育阶段促进神经再生，通过突触修剪重构神经环路，在成年阶段也发挥类似的生理作用。创伤性脑损伤的慢性炎症的特征就是广泛性小胶质细胞激活。在脑损伤急性期，小胶质细胞能快速响应并释放与损伤相关的模式分子。早期小胶质细胞的这种激活主要清除细胞碎片，有利于恢复。但是在慢性阶段这些小胶质细胞仍然保持激活的表型，这是不利于创伤的恢复。然而其中的分子机制一直未知。

近日，澳大利亚昆士兰大学医学院生物医学科学学院Jana Vukovic研究团队在Cell杂志上发表文章Repopulating Microglia Promote Brain Repair in an IL-6-Dependent Manner，发现敲除小胶质细胞并不能改善脑损伤引起的认知障碍，但是在脑创伤早期小胶质细胞再生却可以改善空间学习能力，促进海马神经再生。小胶质细胞再生的这种治疗作用主要是依赖于IL-6信号通路。

研究人员在进行脑创伤模型前3周给予集落刺激因子1受体抑制剂敲除小胶质细胞，在随后的空间学习实验中发现脑创伤模型小鼠出现明显的认知功能障碍，敲除小胶质细胞后同样出现类似的认知障碍，也就是说敲除小胶质细胞后并不会影响脑创伤模型小鼠的空间学习能力。先前研究表明小胶质细胞调控成年大脑中神经干细胞活性。但是敲除小胶质细胞也并不影响因脑创伤带来的海马神经再生减少。

先前研究表明停止抑制小胶质细胞并经过短暂恢复期后，大脑内出现新生的小胶质细胞。这些再生的小胶质细胞可迅速定殖至全脑，那么小胶质细胞再殖后是否改善脑创伤引起的认知障碍？研究人员利用药理性手段和基因敲除两种方式实现小胶质细胞再殖，以基因敲除方式为例，CX3CR1-creERT2小鼠在海马特异性实现小胶质细胞敲除后进行脑损伤造模，随后的第3天小胶质细胞数量开始恢复，到第12天可达到正常情况下脑损伤引起小胶质细胞数量增多的水平。意想不到的是，在脑损伤早期这种小胶质细胞再殖竟然能改善小鼠的认知功能障碍，这种改善在水迷宫、Y型迷宫等多个行为学实验中得到验证。与此同时，这种小胶质细胞的再生也可以逆转因脑损伤引起的神经再生减少。

为了进一步探究其中的分子机制，研究人员定量QPCR筛选多个基因，结果发现在小胶质细胞的再生期间海马脑区只有白介素6（IL-6）表达明显升高，此外IL6受体，IL-6信号转导因子（IL6st / gp130）表达量也增加，这些结果表明IL-6可能是小胶质细胞的再生改善脑损伤引起的认知障碍的分子靶点。那么这些IL-6来源于哪里呢？通过免疫荧光技术发现这些IL-6主要是来源是海马的颗粒细胞。此外，海马脑区注射IL-6可明显改善脑损伤的认知功能障碍，随后通过给与IL-6受体阻断抗体后即便是在脑损伤早期进行小胶质细胞再生也不能改善认知障碍。这些研究结果更加明确分子IL-6是早期脑损伤过程中小胶质细胞的再生改善认知障碍的关键。

研究人员利用RNA组学测序技术分析脑损伤早期进行小胶质细胞再生的转录水平基因变化，发现共有3416个差异性基因发生变化，编码伤口愈合关键蛋白的基因Emilin2, Fn1, Alcam表达明显上调。在信号通路水平上，干扰素信号传导的经典途径活性降低。总的来说，脑受损后中重生小胶质细胞的基因表达谱与原始的小胶质细胞群不同，主要表现为是重生细胞的活性降低，但增殖状态增强。

总的来说，本文发现在脑创伤后存在一个关键的时间窗：创伤后3天内。在这个时期内再生小胶质细胞通过IL-6可以发挥神经保护作用，改善脑损伤引起的认知障碍，这为脑创伤的治疗提供了新的研究方向。