来源：BioWorld
艾滋病（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。由于HIV可以攻击人体免疫系统，艾滋病患者往往会因免疫系统崩溃而感染上各种疾病或罹患肿瘤，因此，艾滋病患者的死亡率极高。自1981年6月5日，美国疾病预防控制中心第一次报道艾滋病以来，此后40年时间里，这种病毒已经传播到世界各地，目前全世界有超过3600万人感染艾滋病，死亡人数高达1200万。截至2018年，我国报告现存活艾滋病感染者近80万，近几年每年新增超过5万。但据世界卫生组织WHO估算，中国实际艾滋病感染者约为125万。HIV病毒的高突变率和高耐药性使得艾滋病成为“不治之症”。所幸，华裔科学家何大一博士在1996年提出了“鸡尾酒疗法”，才使得艾滋病成为一种相对可控的疾病，患者感染后的存活时间也得到了极大地延长。
但是，艾滋病患者需要终身服药，一旦停药，潜伏在人体的病毒库将会在血液中培育出一个积极复制的新病毒种群。而长期的药物注射会带来一系列相关副作用，因此，发展长效药物有着重要意义。2019年，全球首款长效艾滋病药物Cabotegravir上市，长效"Cabotegravir +利匹韦林" 纳米粒二联方向FDA递交上市申请，该药物通过肌肉注射，每月一次，能够明显改善长期用药患者的依从性，有助于艾滋病患者长期获益。
近日，美国内布拉斯加州医学中心的研究人员在 Nature Materials 发表了题为：A year-long extended release nanoformulated cabotegravir prodrug 的研究论文，在长效抗艾药物研究中取得新突破，抗艾药物将长效性延长至一年，给药一年后，血液中药物的有效浓度仍高于蛋白调节90%抑制浓度（PA-IC90），仍保持抗病毒功能。
长效纳米晶体的制备作者首先制备了含有不同碳链长度的cabotegravir (CAB，一种长效HIV抑制剂)脂肪酸酯前药，脂肪链中碳原子个数分别为14、18、22，得到的CAB前药分别记为MCAB、M2CAB和M3CAB。这些前药均不具备活性，只有在生理条件下经过酶或水解作用激活后才能产生抗病毒活性。
图1 CAB前药的合成然后，作者以poloxamer 407 (P407)为稳定剂，通过高压均质化过程将这三种前药制备成棒状纳米晶体（NMCAB、NM2CAB和NM3CAB）。这种荷负电的纳米晶体不仅有优异的稳定性，并且相较于对应的前药，由于药物在水解前还要经历纳米晶体溶解的过程，半峰有效浓度(EC50)明显提升，进一步提高了长效性。而NM3CAB由于碳链过长，前药转化为CAB的速度降低，EC50反而下降，因此未进行动物试验。
图2 CAB及CAB前药纳米晶体的合成及表征长效性长达一年为了评估纳米晶体的药代动力学和体内分布，雌性NSG小鼠经肌肉注射NCAB、NMCAB和NM2CAB纳米晶体，保持CAB用药量为45 mg/kg。126天后，NCAB组小鼠血液中CAB浓度降至检测下限，而NMCAB组小鼠血液中CAB浓度衰减速度明显减慢，168天后仍高于PA-IC90，但364天后，CAB浓度只剩8.5 ng/mL。NM2CAB组小鼠血液中CAB浓度衰减最慢，231天后，浓度高于4×PA-IC90（蛋白调节100%抑制浓度），364天后，仍高于PA-IC90，具备抗病毒活性。长效性竟长达一年。以恒河猴为动物模型，NM2CAB纳米晶体的长效性仍旧长达一年，进一步证明其优越性。与长效CAB相比，作者制备的NM2CAB有以下几个优势：1、NM2CAB的制备浓度可达到400 mg/mL，是长效CAB的两倍，更利于规模化生产；2、NM2CAB每次仅需注射<1 mL，注射频率为一年一次，而长效CAB需每月注射2 mL，NM2CAB可有效避免注射部位的不良反应。总的来说，该研究将抗艾药物将长效性延长至一年，能够极大地减少患者用药难度和痛苦，有望改善长期用药患者的依从性，有助于艾滋病患者长期获益。
长效纳米晶体的制备作者首先制备了含有不同碳链长度的cabotegravir (CAB，一种长效HIV抑制剂)脂肪酸酯前药，脂肪链中碳原子个数分别为14、18、22，得到的CAB前药分别记为MCAB、M2CAB和M3CAB。这些前药均不具备活性，只有在生理条件下经过酶或水解作用激活后才能产生抗病毒活性。图1 CAB前药的合成然后，作者以poloxamer 407 (P407)为稳定剂，通过高压均质化过程将这三种前药制备成棒状纳米晶体（NMCAB、NM2CAB和NM3CAB）。这种荷负电的纳米晶体不仅有优异的稳定性，并且相较于对应的前药，由于药物在水解前还要经历纳米晶体溶解的过程，半峰有效浓度(EC50)明显提升，进一步提高了长效性。而NM3CAB由于碳链过长，前药转化为CAB的速度降低，EC50反而下降，因此未进行动物试验。图2 CAB及CAB前药纳米晶体的合成及表征长效性长达一年为了评估纳米晶体的药代动力学和体内分布，雌性NSG小鼠经肌肉注射NCAB、NMCAB和NM2CAB纳米晶体，保持CAB用药量为45 mg/kg。126天后，NCAB组小鼠血液中CAB浓度降至检测下限，而NMCAB组小鼠血液中CAB浓度衰减速度明显减慢，168天后仍高于PA-IC90，但364天后，CAB浓度只剩8.5 ng/mL。NM2CAB组小鼠血液中CAB浓度衰减最慢，231天后，浓度高于4×PA-IC90（蛋白调节100%抑制浓度），364天后，仍高于PA-IC90，具备抗病毒活性。长效性竟长达一年。以恒河猴为动物模型，NM2CAB纳米晶体的长效性仍旧长达一年，进一步证明其优越性。与长效CAB相比，作者制备的NM2CAB有以下几个优势：1、NM2CAB的制备浓度可达到400 mg/mL，是长效CAB的两倍，更利于规模化生产；2、NM2CAB每次仅需注射<1 mL，注射频率为一年一次，而长效CAB需每月注射2 mL，NM2CAB可有效避免注射部位的不良反应。总的来说，该研究将抗艾药物将长效性延长至一年，能够极大地减少患者用药难度和痛苦，有望改善长期用药患者的依从性，有助于艾滋病患者长期获益。论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41563-020-0674-z
来源：ibioworld BioWorld
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU1MzMxMzcyMg==&mid=2247499154&idx=4&sn=e3d190510f8ca4e7bfd768c1e52257bc&chksm=fbf60947cc81805129e8dae13de938c67c2762d3b01c8f948d699d89d114dfbcae0c9d6565ff#rd
版权声明：除非特别注明，本站所载内容来源于互联网、微信公众号等公开渠道，不代表本站观点，仅供参考、交流、公益传播之目的。转载的稿件版权归原作者或机构所有，如有侵权，请联系删除。
电话：（010）86409582
邮箱：kejie@scimall.org.cn
