人工智能助力药物研发：醛氧化酶催化的药物代谢反应预测模型

来源：BioArt

近几年，深度生成模型等人工智能新方法在新药研发的 de novo 分子设计上显示出了光明的前景【1】。但是，如何评价计算机“想象”出的分子结构是否具有成药潜力仍然面临巨大的挑战。除了关注目标化合物对特定生物靶点的活性，还需要考察其在吸收、代谢、清除等成药性相关的多方面综合特性【2】。以代谢性质为例，药物等外源性物质进入体内将经过由药物代谢酶介导的生物转化过程。这一过程可使药物失活影响其在体内的清除速率和清除形式；也可以使某前体物质活化，成为具有药理活性或毒性的代谢产物。药物的代谢性质受代谢酶的底物选择性及药物分子内在化学性质的影响，如果能够在药物研发早期对这种性质进行合理评价，可以有效减少研发后期失败的比例。此外，在新药临床申报中也要求对药物的代谢酶表型进行鉴定，获得其主要代谢酶的消除比例等信息，为药物-药物相互作用研究提供指导。

醛基氧化酶（Aldehyde Oxidase, AOX）是一类广泛分布于哺乳动物细胞质中的含钼黄素单加氧酶，作为一类非CYP450药物代谢酶，可参与常见的含氮芳杂环类化合物结构的Ⅰ相代谢。近年来，由于缺乏合适的体内外研究模型以及显著的种属差异性，国际上已有许多关于人醛基氧化酶（hAOX）介导药物不良代谢反应和快速清除的报道，这直接导致部分已经进入临床阶段的候选药物研发不得不暂停或终止，如磷酸二酯酶抑制剂Carbazeran、代谢型谷氨酸受体5阴性变构调节剂Lu AF09535、p38激酶抑制剂RO1、腺苷A1/2双重抑制剂FK3453、表皮生长因子受体抑制剂BIBX1382、肝细胞生长因子受体抑制剂SGX523和JNJ-38877605等（图1）。这些失败案例引发了制药行业和学界对于hAOX研究的广泛关注。

最近，来自中国科学院上海药物研究所的蒋华良/郑明月研究团队应用深度神经网络与决策树算法，提出了一种新型的计算机预测模型，可根据化合物结构快速进行hAOX底物分类与代谢位点识别。研究结果近期发表于Journal of Medicinal Chemistry，题为 Revisiting Aldehyde Oxidase Mediated Metabolism in Drug-like Molecules: An Improved Computational Model【4】。

大多数深度学习框架都需要大量数据，以多任务深度神经网络为例，一个模型通常需要数百万个数据点进行训练。如此规模的数据需求与药物研发过程中实际产生的数据量形成鲜明对比，尤其当进入候选药物成药性评价阶段，通常难以完成数十种化合物的鉴定和评价，这种数据规模的失配问题成为制约人工智能药物研发的瓶颈【5】。以药物代谢为例，预测模型的构建通常依赖于小数据和传统机器学习方法，容易存在应用范围窄，泛化性能不足的问题。一方面，进行药物代谢评价的实验条件、生物样品的类型和化学样品的质量，都会对数据产生较大的影响；另一方面，受实验通量和研究成本等因素限制，我们又难以获得质量高、数量足、均一性好的数据。在这种情况下，如何对不同来源的数据进行合并和清洗，如何分析不同模型的性能差异和短板，以及如何进行方法确证和优化等都是这一领域亟待解决的问题。在醛氧化酶代谢预测研究中，赵姬慧和崔荣蓉等人首先分析了醛氧化酶代谢底物的结构特征和现有模型存在的问题，提出了一种融合模型的策略，对于数据量较多的底物分类数据采用深度神经网络进行建模，对于数据量较少的代谢位点数据则使用传统的量子化学计算和决策树模型，有效利用了已有的实验数据。改进的计算模型与前期报道DTAOX模型以及Montefiori等人最近提出的方法相比具有更好的预测能力【6-7】；此外，对一批具有底物特征基团但代谢性质不同的结构类似物，新模型也均给出了准确的预测结果，显示了在小样本情况下模型较强的泛化能力。此外，改进的计算模型可用于识别候选药物hAOX代谢位点，指导针对性的结构修饰或前药设计，对于药物研发hit-to-lead优化至关重要。

据悉，论文第一作者为上海药物研究所博士研究生赵姬慧，南京中医药大学与上海药物研究所联培博士研究生崔荣蓉为共同第一作者。