《BLOOD》：杂志报导了慢性炎症信号导致造血干细胞衰老的关键分子通路

来源：药学进展

原标题：清华大学药学院王建伟团队在《BLOOD》杂志报导了慢性炎症信号导致造血干细胞衰老的关键分子通路

2020年4月17日，清华大学药学院王建伟团队在血液学专业期刊《BLOOD》杂志发表题为“衰老激活的IL27Ra信号损伤造血干细胞”（Aging-induced IL27Ra Signaling Impairs Hematopoietic Stem Cells）的研究论文，首次报导炎症因子TNFα通过ERK→ETS1→IL27Ra信号通路导致造血干细胞衰老，并且证明IL27Ra是人和鼠造血干细胞新的表面标记物，可以用来分离功能更强的造血干细胞。
衰老和衰老相关疾病是人口老龄化时代人类需要应对的重大挑战，在快速更新的组织中，组织的衰老起始于干细胞的衰老。造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSC）是最早被发现的成体干细胞，它主要定位于骨髓，能够向下游分化为所有血液细胞并保持自我更新的能力，以维持整个生命周期的血细胞供应。临床上，HSC移植（造血干细胞移植）已经被广泛应用于临床治疗中。在衰老过程中，HSC的功能逐渐衰退，主要表现为：数目增加，重建血液系统的能力减弱，同时具有髓系分化倾向。HSC的衰老是老年贫血和老年髓系白血病高发的原因之一。
关于HSC衰老的分子机制研究，以往的工作主要关注于内源机制，如DNA损伤、表观遗传紊乱、线粒体损伤等。基于HSC定位于骨髓，其功能受到骨髓微环境的影响这一特点，王建伟实验室通过细胞因子受体筛选的方法，发现并证明IL27Ra是HSC的表面标记物，并阐明了衰老所导致的骨髓炎症微环境通过TNF→ERK→ETS1→IL27Ra通路
文中，王建伟团队首先通过数据库筛选，初步锁定了7个在年老HSC中表达上调的细胞因子受体。通过进一步的流式细胞术确认，发现上述7个受体中只有IL27Ra在年老HSC中表达上调。根据IL27Ra的表达，HSC可以分为两群：IL27Ra+ HSC和IL27Ra- HSC。通过竞争性移植实验，研究者发现：无论在年轻还是年老的小鼠中，IL27Ra- HSC功能都显著强于IL27Ra+ HSC。通过更严格的单细胞移植实验，研究者证明IL27Ra可以作为HSC的表面标记物，用于分选功能更强的HSC。值得一提的是，IL27Ra在老年人的HSC中也同样上调，且体外克隆形成实验表明，IL27Ra同样可以作为人类HSC 表面标记物用于分选功能更强的HSC。
至此，研究者阐明了衰老相关的慢性炎症通过TNFα→ERK→ETS1→IL27Ra通路损伤HSC的分子机制。同时，IL27Ra作为HSC表面标记物这一发现为临床上分离纯化功能更强的HSC提供了思路。最后，研究者证明IL27Ra是HSC应对外界炎症信号的传感器基因，找到了炎性衰老引发HSC衰老的内源机制。
王建伟团队博士研究生何汉卿、徐庞连、张潇飞为本文共同第一作者，王建伟研究员为本文通讯作者。本项目受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北京市科委及生命科学联合中心等多个项目的资助。