Nature ： “糖瘾”的神经生物学基础

来源：BioArt

糖的味觉是对于人类与动物来说最基本的感官知觉之一。无庸置疑的，人类对于糖的强烈喜好倾向（糖是人类的主要营养来源）在人类的演化史中扮演着极重要的角色。然而，现今社会中，过度摄取糖分却可能会引起许多健康上的隐忧，例如肥胖、糖尿病等等。

为了健康考虑，人们开发了许多代糖用于日常食品中，如阿斯巴甜、安赛蜜等人造甜味剂（artificial sweeteners） 。这些人造甜味剂虽然能“欺骗”我们舌头味蕾的甜味受体而产生貌似糖的甜味，但效果却不能真正地代替“真糖”，这背后的机制是什么呢？

2020年4月16日，哥伦比亚大学Charles S. Zuker课题组（共同一作为博士生陈辉宇 (Hwei-Ee Tan) 和Alexander Sisti）在Nature上发表文章The gut–brain axis mediates sugar preference，该研究揭示糖亦可通过肠道与大脑连接的神经途径 (gut-brain axis) 发挥作用，并激发对糖的摄取，而代糖却无法激活对糖分子特异性识别的肠道大脑神经途径。

研究人员利用c-Fos免疫组化和fibre photometry 发现了一个只对糖（而不对代糖）有反应的大脑区域。借助于斯坦福大学骆利群课题组研制的TRAP2小鼠系统而有针对性地在‘糖神经元’表达TetTox（ tetanus toxin light chain），发现当抑制该脑区域里对糖有反应的神经细胞时，小鼠不再对糖产生渴求与偏爱。

为了更深入地解剖糖信号的根源，研究人员利用了两种示踪技术，包括将pseudotyped recombinant rabies virus (EnvA-RABV) 注入大脑和将逆行运输性cholera toxin subunit B 蛋白结合荧光团（CTB-conjugated fluorescent dye）注入小肠的相关方式，以及针对迷走神经的神经元施行了在体钙成像的方式，发现这些‘糖神经元’从迷走神经以及小肠接收信号，揭示了肠道-迷走神经-大脑途径。最后，研究人员利用化学遗传技术在小鼠的‘糖神经元’里表达了有激活性的人工设计受体（hM3Dq，一种人工设计的受体只被人工设计的药物激活，Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs，英文简称DREADD），并在饮水中添加了一点DREADD系统中人工设计的药物（氯氮平，Clozapine），通过DREADD系统，研究人员就能以Clozapine小分子化学物操控小鼠的‘糖神经元’和相关行为让小鼠对一个原本无偏好的饮料口味产生新偏好。第一作者陈辉宇说：“当我们在饮料里添加一种可以特异性激活‘糖神经元’的化学物质，小鼠竟然表现得好像在摄取真正的糖分子一样！”

总之，研究人员不仅揭示了人体对代糖与糖不同的神经生物学机制，也首次揭示了一条糖成瘾的环路即肠-迷走神经-大脑通路。