PNAS：果皮中的天然小分子可用于治疗多发性硬化症的髓鞘损伤

来源：生物探索

人类多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的多灶性脱髓鞘疾病，其病理特征为中枢神经系统炎性浸润、局部脱髓鞘和轴突破坏。目前MS临床标准治疗可在早期降低炎性反应以延缓疾病的进展，但对已经损伤的髓鞘尚无针对性治疗措施。因此，研发兼具免疫调节和神经保护作用的多效药物，是提高MS等炎性脱髓鞘疾病治疗效果的有效策略。

2020年4月6日，美国托马斯杰斐逊大学的张光先和陕西师范大学张媛教授课题组在PNAS上合作发表题为A dual effect of ursolic acid to the treatment of multiple sclerosis through both immunomodulation and direct remyelination (https://doi.org/10.1073/pnas.2000208117) 的研究论文。该研究发现，在苹果、李子等水果果皮和许多中草药中广泛存在的一种天然三萜类化合物——熊果酸 (Ursolic acid, UA)，具有促进CNS髓鞘损伤修复的作用。

https://doi.org/10.1073/pnas.2000208117

研究人员使用了实验室级别的熊果酸单体进行实验。他们利用多发性硬化症经典动物模型EAE，模拟了人类疾病中促炎细胞浸润、髓鞘脱失和进行性瘫痪等临床病症。在造模后第60天（疾病晚期）开始治疗，此时大脑和脊髓已经形成了不可自发恢复的髓鞘损伤，需要对其进行髓鞘再生和神经修复。令人鼓舞的是，熊果酸治疗后第20天患病小鼠的临床症状开始缓解，瘫痪的小鼠逐渐恢复了基本行动能力，尽管有些虚弱。为了排除熊果酸的疗效是由于其抗炎作用而对髓鞘起到的间接保护，研究者还采用了铜腙诱导的毒性脱髓鞘模型和离体器官型脑片培养体系来确证熊果酸对髓鞘修复的积极作用。研究人员称，这虽然不是一种治愈的方法，但是如果在病人身上具有类似的功效，将代表着患者生活质量的显著提高。

熊果酸治疗可缓解慢性EAE，促进髓鞘再生并减少轴突变性和神经元树突破坏

此外，研究人员还探讨了熊果酸作用于细胞的分子机制。与前人报道相一致，熊果酸抑制了Th17细胞的分化，Th17细胞是一种具有独特促炎性质的免疫细胞，在慢性炎症和自免疫疾病中起着关键作用。更重要的是，与仅作用于Th17细胞的免疫调节剂不同，熊果酸还可以刺激星形胶质细胞生成前髓鞘神经营养因子，以及调节少突胶质细胞成熟过程中髓鞘形成相关基因的表达。这种促成熟作用是非常关键的，因为在MS病人的脱髓鞘病灶处存在大量的少突胶质前体细胞（OPC）聚集，它们滞留在“休眠”状态不能正常分化和成熟，是抑制髓鞘损伤修复的重要原因。熊果酸有助于激活这些细胞并促进其在CNS成熟为形成髓鞘的少突胶质细胞，可能就是症状缓解的关键原因。

熊果酸介导的EAE免疫调节和神经再生作用模型

尽管来自动物疾病模型的证据是初步的，但在实验室中看到一种天然化合物既能中止又能修复脱髓鞘疾病的神经损伤，是令人鼓舞的。研究人员下一步计划测试该化合物的安全性，在首次临床试验之前，仍有许多测试需要完成。熊果酸免疫调节和促髓鞘再生双重生物活性的阐明，将为其应用于MS等脱髓鞘疾病的临床治疗奠定基础。

据悉，陕西师范大学张媛和李星博士为该论文的共同第一作者，美国托马斯杰斐逊大学的Abdolmohamad Rostami和张光先教授为通讯作者。

[1] A dual effect of ursolic acid to the treatment of multiple sclerosis through both immunomodulation and direct remyelination

[2] Compound in fruit peels halts damage and spurs neuronal repair in multiple sclerosis

[3] Ursolic acid suppresses interleukin-17 (IL-17) production by selectively antagonizing the function of RORgamma t protein