Nat Comm: 成功构建人源小胶质细胞嵌合小鼠 ​

来源：中国医学科学院医学信息研究所

小胶质细胞是大脑中的先天性免疫细胞 （innate immune cells），通过保护大脑免受病毒和细菌的感染来维持大脑健康。在大脑发育过程中，小胶质细胞还会雕刻由神经元形成的突触，这种功能称为突触修剪。在疾病条件下，小胶质细胞也会清除死细胞或细胞碎片。越来越多的证据表明，小胶质细胞失调与神经发育疾病和神经退行性疾病（例如多发性硬化症和阿尔茨海默氏病）有关。当前，大多数小胶质细胞研究依赖于啮齿动物小胶质细胞。但是，人源小胶质细胞和啮齿动物小胶质细胞有很大不同。例如，许多疾病风险基因在小胶质细胞中高度表达，但是这些基因的表达模式在人小胶质细胞与啮齿动物小胶质细胞之间非常不同。

人多能干细胞（human pluripotent stem cells , hPSC）可以分化为我们体内任何类型的细胞，包括小胶质细胞，从而为研究提供了无限的人小胶质细胞来源。然而，一个问题是在培养皿中生长的这些源自hPSC的人源小胶质细胞非常不成熟，并且在人脑中显示出与人源小胶质细胞不同的生物学特性。

为解决这个问题，Rugters大学的Peng Jiang江鹏团队建立了人源小胶质嵌合小鼠大脑模型。在这个模型中，他们将hPSC衍生的人源小胶质细胞植入新生小鼠大脑中，从而使这些人源小胶质细胞在大脑环境中生长和发育。这些小胶质细胞非常类似于人脑中的小胶质细胞。在这个研究中成功建立了人源小胶质嵌合小鼠大脑模型，以更好地了解人源小胶质细胞在健康和疾病中的作用。成果于近日发表在Nature Communications，题为：Human iPSC-derived mature microglia retain their identity and functionally integrate in the chimeric mouse brain。

这项研究有三个主要发现。首先，这项研究成功建立了人源小胶质嵌合小鼠模型。在将人的干细胞来源的小胶质细胞祖细胞移植到新生小鼠脑中后的六个月，通过免疫组化和单细胞测序技术来鉴定移植人源小胶质细胞的生物学特征。结果发现移植的人源小细胞广泛分布在小鼠脑中并成熟具有类似于人脑中成年小胶质的细胞特征。同时，人源的小胶质细胞保持了和小鼠内源性小胶质细胞的基因转录组表达水平的不同，特别是一些神经疾病相关基因的表达。第二，人源小胶质细胞功能性整合到小鼠大脑中。科学家第一次发现了人源小胶质细胞能够修剪小鼠大脑中的突触。在人类大脑中，神经元通过突触相互连接并形成功能性神经网络。在大脑发育期间，需要精确去除许多突触，这被称为突触修剪。

该过程的失调与许多神经系统疾病有关，例如自闭症和精神分裂症。而小胶质细胞是这一过程的主要参与者。结果显示人源小胶质细胞可以修剪嵌合小鼠大脑中的突触。因此，人源小胶质细胞嵌合模型提供了一种新的工具，用于研究人源小胶质细胞修剪突触，神经发育障碍中人源小胶质细胞的突触修剪功能如何以及如何调节该过程以发展治疗方法。此外团队还发现人源小胶质细胞可以吞噬少突胶质前体细胞，并且和血管紧密接触。第三，他们还发现这些人源小胶质细胞对髓磷脂的损伤有反应。多发性硬化症是一种自身免疫性和神经生成性疾病，在这种疾病中，免疫系统会攻击隔离轴突的髓磷脂，导致轴突丧失和神经功能障碍。在全球有230万患者。Cuprizon模型是研究多发性硬化中髓磷脂丢失过程的最常用模型之一。

在研究中，作者用髓磷脂毒素cuprizone处理了人源小胶质嵌合小鼠，以诱导对髓磷脂的损害。有趣的是，他们发现与小鼠小胶质细胞相比，人小胶质细胞清除髓鞘碎片的能力较弱。因此，这一人源小胶质细胞嵌合模型为在脱髓鞘和多发性硬化症条件下更好地了解人源小胶质细胞的病理生理功能提供了新的机会。

这一模型将助力科学家研究人源小胶质细胞在正常大脑发育和神经系统发育疾病中的作用，例如小胶质细胞起关键作用的阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。科学家也将利用这一模型解析人源小胶质细胞在多发性硬化症中的功能。对此更深的理解可能会带来针对小胶质细胞的新治疗干预措施的发展。