Nature：激活免疫系统是心脏干细胞治疗的基础？

来源：生物通

小鼠的心脏干细胞移植实验显示，活干细胞、死干细胞甚至免疫激活剂都能对心脏修复产生益处，归因于募集巨噬细胞。表明激活免疫系统比向心脏注射干细胞可能更有作用。“这是一项颠覆性的工作，它解释了十多年来心脏干细胞实验一直令研究人员困惑的现象背后的机制。。。现在的重点可以从向心脏注射细胞转移到了解如何调节免疫系统，从而改善心脏功能。”

在某些案例中，将患者自身或捐赠者的干细胞注射到心脏病患者的心脏中可以改善心脏功能。但干细胞是如何起作用的一直是个谜。发表在《自然》杂志上的一篇论文表明，激活先天免疫反应可以解释甚至涵盖了干细胞移植对小鼠心脏的有益作用，促进心脏修复可能并不需要干细胞。但一些研究人员认为，这项研究通过提供一种机制解释，支持使用细胞疗法。

临床研究经常会有一些大开脑洞（尚无理论与实验依据的）的想法—— 有的成功了还成为研究热点（比如用健康人的粪菌移植(粪便植入)来对付某些用临床正规方法无法治疗的艰难梭菌感染案例），有的仅限于个例而销声匿迹（比如用爆发性肝衰竭患者肝组织匀浆治疗肝病）。再比如从骨髓或其他来源获得的干细胞应用于心脏以修复心肌梗死或心血管疾病造成的损害——这种想法在过去20年的大部分时间里一直是临床前和临床研究的主题，但这一领域存在很大争议。除了撤回多年来误导广大心脏再生界的虚假论文外，观察到的细胞移植疗法的益处一般不大。而且，由于修复的潜在机制尚不清楚，对于多种类型的干细胞和递送途径中哪一种可能更有效、以及哪些类型的病人可能受益，一直没有定论或者一致看法。

辛辛那提儿童医院医学中心的心血管生物学家Jeffery Molkentin认为，更生日地了解这一机制，将有助于推动更好的临床试验设计。如果这一机制研究能提早完成，那么“我们在临床试验的进展会更进一步。”

移植细胞要对心脏能产生功能性改善，这些细胞在注射后按说应该能留在心脏里。因此，Molkentin的研究小组将各种干细胞类型注射到小鼠体内，以“看看它们中是否有一种曾植入心脏”。他说“我们有一张名单，上面有五种最著名的干细胞，但没有一种能/曾经植入心脏，而且在不到两周的时间内都被清除，有时甚至在五六天内被清除。”但是，研究小组确实发现了其他一些现象。“在所有的案例中，都有明显的炎症反应。”

随后，研究小组发现，无论是将活干细胞、死干细胞，还是将一种天然免疫系统激活剂的酵母多糖注入实验性心肌梗死小鼠的心脏，心脏功能都会得到改善（好囧）。相比之下，注射干细胞后再给予可抑制先天免疫系统的环孢素后，消除了这种有益作用。

研究小组继续研究，结果表明，在接受细胞治疗或酵母多糖治疗的小鼠受伤心脏中，有证据表明心脏肌肉力学性能得到改善，疤痕得以重塑和减少。两种治疗方法都招募了某些巨噬细胞亚型，实验表明这是导致这种重塑的原因。

Molkentin认为，心脏病发作会自动触发先天免疫，促使留下必要的疤痕（以防止心脏发生破裂）。推迟一周给予细胞治疗（或酵母多糖治疗），并没有加剧这种最初的炎症，而是以某种方式“重新调整愈合过程，使疤痕变得更好。。。它似乎改善了疤痕周围区域的特性和该区域的收缩性，。。。但我们还不知道确切的原因。。。我们正在努力解决这个问题。”

宾夕法尼亚大学Pelelman医学院的心脏病学家Jonathan Epstein表示，“这是一项颠覆性的工作，它解释了十多年来心脏干细胞实验一直令研究人员困惑的现象背后的机制。。。现在的重点可以从向心脏注射细胞转移到了解如何调节免疫系统，从而改善心脏功能。”Epstein没有参与这项研究。

牛津大学（University of Oxford）研究再生医学的Paul Riley表示，无论确切的机制如何，这项研究“显示了免疫系统的重要性”，但他没有参与这项研究。他认为：“对该领域来说，了解这一发现当然非常重要。。。它将激发人们对靶向、调节、或考虑免疫反应方式的进一步兴趣。。。. 对急性心肌梗死后的功能和修复有更好的作用。

如果这个结果在人类身上能得到验证，那么它可能会对未来接受免疫抑制以防止细胞排斥反应的试验产生影响。据未参与该研究的迈阿密大学心脏病学家和干细胞研究员 Joshua Hare说，尽管目前还没有任何此类试验在进行，但如果胚胎干细胞被批准进行试验，“它们将需要免疫抑制剂。”（而这恰恰会抵消激活免疫反应带来的好处）

Hare参与了多项干细胞治疗试验，他认为这篇论文并不是证明干细胞本身是不必要的，而是对干干细胞确实起作用这一事实做出了机制上的解释。他说，在医学上，通常情况是，一旦治疗开始使用，“我们就改变了对它们工作方式的看法。”他说，从根本上说，“我们知道细胞在工作”，而且它们是安全的。因此，他认为这个实验结果“支持该领域和说明我们在正确的路上。。。如果有人采纳了这些发现，提出了更好、更安全、更有效的方法，那就太好了。”