Science：重磅! 科学家强强联合揭示人类大脑皮层的遗传结构

来源：逻辑神经科学

撰文︱王思珍

大脑皮层是我们复杂认知能力的基础。人类皮层表面积和厚度的变化与神经、心理和行为特征有关，可以通过磁共振成像（MRI）在体内测量。对模型生物的研究已经确定了影响皮层结构的基因，但对影响人类皮层结构的常见遗传变异却知之甚少。

在于2020年3月20日以The genetic architecture of the human cerebral cortex为题在线发表在Science上的研究文章中，澳大利亚QIMR伯格霍费尔医学研究所的Katrina L. Grasby博士后研究员、美国南加州大学凯克医学院的Neda Jahanshad助理教授和Paul M. Thompson教授，以及QIMR伯格霍费尔医学研究所和昆士兰科技大学的Sarah E. Medland教授（Katrina Grasby和Neda Jahanshad共为文章第一作者）合作揭示了与皮层表面积（surface area）和皮层厚度（thickness）相关的全基因组显著位点；使我们能够更深入地了解人类大脑皮层的遗传结构及其模式。

在研究中，为了在整体和区域水平上揭示与人类皮层结构相关的遗传变异，Katrina Grasby和Neda Jahanshad等人对来自60个群组的51665名个体的大脑MRI数据进行了全基因组关联元分析。同时，研究者也分析了整个皮层的表面积和平均厚度，以及34个已知功能特殊化的皮层区域。

首次，作者从33992名欧洲血统的参与者中发现了306个与皮层结构相关的全基因组显著位点（P < 5×10−8)。在可复制数据（available replication data）的299个位点中，影响表面积241个位点和影响厚度的14个位点在复制后仍然显著，而且199个位点通过了多重检验校正（P < 8.3×10−10；187个位点影响表面积，12个位点影响厚度）。 

其次，研究发现，常见的遗传变异可以解释34%的总表面积变异（SE = 3%）和26%的平均厚度变异（SE = 2%）；而且表面积和厚度呈现出负遗传相关性（rG = -0.32，SE = 0.05，P = 6.5×10−12)，这说明了遗传影响对表面积和厚度有相反的作用。

同时，生物信息学分析表明，皮层总表面积受遗传变异的影响，其在胚胎发育过程中能够改变神经前体细胞的基因调控活性。相比之下，成人大脑样本的平均厚度受到活跃的调控元素的影响，这可能反映了在胎儿中期发育后发生的过程，如髓鞘形成、分支或修剪。综合而言，这些结果支持了径向（/放射）单元假设（the radial unit hypothesis），即不同的发展机制促进表面积扩大和厚度增加。

为了确定个别皮层区域的特定遗传影响，Katrina Grasby和Neda Jahanshad等人在区域分析中控制了整体测量（总表面积或平均厚度）。经过多重检验校正，研究人员确定了175个影响区域表面积的位点和10个影响区域厚度的位点。此外，研究发现， 影响区域表面积的基因位点富集在涉及于Wnt信号通路的相关基因附近，即影响区域识别（areal identity）。 

最后，研究人员发现了总表面积与一般认知功能和教育成就的显著正遗传相关性以及双向因果关系的证据。在总表面积和帕金森病之间存在额外的正相关基因，但没有发现因果关系的证据。总表面积与失眠、注意缺陷多动障碍、抑郁症状、重度抑郁障碍和神经质之间存在显著的负相关。

总的来说，这项大规模的合作工作加深了我们对人类大脑皮层遗传结构及其区域模式的理解。皮层的高度多基因结构表明，不同的基因参与了特定皮层区域的发育。此外，大脑结构是导致遗传变异到一般认知功能差异的因果通路上的一个关键表型。

确定遗传对人类皮层结构的影响。（A）MRI测量皮层表面积和厚度；（B）影响整体和区域皮质结构的常见遗传变异的基因组定位；（C）研究结果支持了皮质表面积扩大是由增殖的神经祖细胞驱动的径向单元假说；（D）皮层表面积与精神和认知特征存在遗传相关性。误差线表示为SE。（来源:K. L. Grasby et al., Science 367, eaay6690 (2020). DOI: 10.1126/science.aay6690）

原文链接

https://science.sciencemag.org/content/367/6484/eaay6690

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