屠呦呦获颁2015年诺贝尔生理学或医学奖

　　北京时间12月10日11点30分左右，2015年诺贝尔奖颁奖典礼在瑞典斯德哥尔摩音乐厅隆重举行。屠呦呦从瑞典国王手中接过了诺贝尔生理学或医学奖证书。当天，包括中国科学家屠呦呦在内的2015年诺贝尔文学奖、物理学奖、化学奖、生理学或医学奖以及经济学奖得主共10人获颁各自奖项。

 　　瑞典国王古斯塔夫亲自为屠呦呦颁奖 　　呦呦鹿鸣，食野之蒿 　　“呦呦鹿鸣，食野之蒿。”——《诗经·小雅·鹿鸣》 　　1930年12月30日，一个女孩儿出生于浙江省宁波市屠家，她的父母用“呦呦”为其取名。而令人惊奇的是，屠呦呦最著名的成就是青蒿素，正好验证了“呦呦鹿鸣，食野之蒿”这句话。 　　1951年屠呦呦考入北京大学医学院（现北大医学部）药学系。1955年，屠呦呦从北京医学院（北大医学部）药学系毕业，分配在卫生部中医研究院中药所工作。1959年到1962年，参加卫生部全国第三期西学中班。1979年，任中国中医科学院中药所副研究员。1980年，聘为硕士生导师。1985年，任中国中医科学院中药研究所研究员。 　　就是这样一位女性实现了中国人在诺贝尔科学类奖项上零的突破。2015年，诺贝尔生理学或医学奖被授予屠呦呦，理由是她发现了青蒿素，从而有效降低疟疾患者的死亡率。李克强总理给国家中医药管理局祝贺屠呦呦获奖的信中指出：“屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，是中国科技繁荣进步的体现，是中医药对人类健康事业作出巨大贡献的体现，充分展现了我国综合国力和国际影响力的不断提升。希望广大科研人员认真实施创新驱动发展战略，积极推进“大众创业、万众创新”，瞄准科技前沿，奋力攻克难题，为推动我国经济社会发展和加快创新型国家建设作出新的更大贡献。” 　　回顾历史，继往开来 　　人类社会发展的历史也是一部与感染性疾病斗争的历史，而药物是人类和感染性疾病斗争、维护生命和健康的重要武器。历史上，由于没有有效药物治疗，感染性疾病的致死率很高。例如，20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若有人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世，有人也会因咽喉、口腔和消化道感染链球菌而死亡。 　　德国病理学和细菌学家格哈德·多马克于1932年发现一种人工合成的染料百浪多息具有抗菌作用，获得1939年度诺贝尔生理学或医学奖。1928年，英国微生物学家和生物化学家亚历山大·弗莱明发明了青霉素，后经德国籍的英国生物化学家恩斯特·伯利斯·柴恩和澳大利亚病理学家霍华德·沃尔特·弗洛里分离纯化和工业化生产，3人因此获得1945年度诺贝尔生理学或医学奖。今年是抗感染性疾病药物第三次问鼎诺贝尔奖。 　　与此同时，此次屠呦呦获奖是诺贝尔奖4次授予疟疾相关研究。英国医生、微生物学家罗纳德·罗斯发现蚊子是传播疟疾的媒介，因此获得1902年的第二次诺贝尔生理学或医学奖。法国医生阿方斯·拉韦朗确认疟疾是由原生动物疟原虫引起的，而非之前认为的细菌，获得1907年诺贝尔生理学或医学奖。奥地利医生朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格，采用疟原虫接种来治疗麻痹性痴呆，取得了非常好的效果，因此获得了1927年诺贝尔生理学或医学奖。 　　诺贝尔奖的竞争是国际科技最高水平的竞争，哪一个科学家、哪一项科学成就能够获此殊荣，很难准确预言，似乎有一定的偶然性。但偶然性中实际上也包含着必然性。中医药学是伟大的科学宝库，积累了丰富的探索经验，包含了深邃的哲学智慧，经受了上千年的实践检验。为当今生命科学和医学创新发展提供了深厚的基础和取之不尽、用之不竭的源泉。如今中药现代化的重点方向是：资源保护与可持续利用、物质基础和作用机理研究、标准化和质控技术研究、复方新药研究、新药的疗效评价和临床研究、产业技术的现代化研究等。 　　中国科学家不能盲目跟风、热衷赶时髦、追热点，要有独辟蹊径、敢于创新的勇气；不能急功近利、急于求成，要有坚持不懈、聚精会神、锲而不舍、潜心研究的精神；以板凳宁坐十年冷，文章不写半句空的态度推动科学进步。 　　青，取之于蓝，而青于蓝 　　“青，取之于蓝，而青于蓝。”——《荀子·劝学》　　
　　青蒿素是中草药黄花蒿中提取物，疗效超过植物药本身，也是现代科学和技术与传统中医药结合所带来的的突破，可谓“青出于蓝而胜于蓝”。青蒿素的发现源自一个庞大的科研攻关项目。 　　上世纪60年代中期，越南抗美战争不断升级。应越南领导人的要求，毛主席、周总理指示有关部门把解决热带地区部队遭受疟疾侵害，严重影响部队战斗力、军事行动等问题，作为一项紧急援外、战备重要任务立项。青蒿素就是在这一历史背景下，由军队和地方的60多家科研院所和企业共同组成的500多人参加的大协作科研队伍，在分工协同的组织模式中诞生的。 　　1967年5月23日，在北京饭店召开的“疟疾防治药物研究工作协作会议”是523项目的由来。按专业任务，523项目初始成立了化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治4个专业协作组。1969年，国家卫生部中医研究院中药研究所参加523任务，屠呦呦担任组长，组员为余亚纲，后来倪慕云、钟裕蓉等加入。1969年4月，中医研究院革委会业务组编写了含有640余方的《疟疾单秘验方集》，屠呦呦等人从中筛选出了对鼠疟效果较好的胡椒提取物参加海南现场试验，但临床结果并不好。回到北京后，余亚纲再次查阅中医药文献，摘出了800余条方剂，提出“重点筛选药为乌梅、乌头、鳖甲、青蒿等”。青蒿在高邮等地区民间用作抗疟药物。而在军事医学科学院进行鼠疟筛选中，青蒿的乙醇提取物曾出现约70%左右的抑制率。 　　1971年下半年，屠呦呦复筛在过去试验中表现出较高效价的中药，但青蒿95% 乙醇提取物的鼠疟抑制率仅为40%。屠呦呦汲取东晋葛洪《肘后备急方》中青蒿截疟的经验，认为青蒿抗疟的有效物质可能在亲脂组分中、且忌高温。于是改用乙醚低温提取，效价显著提高，鼠疟抑制率达99%～100%，但毒性大。而后去除提取物中的酸性组分，保留了中性组分，毒性降低。在经历了190次失败之后，终于在1971年10月4日获得的191号的青蒿中性提取物样品中，展现出了对鼠疟100%的抑制率。1972年3月，屠呦呦于南京在523中草药专业会议上报告了这一成果，得到了广泛关注。 　　1972年8—10月，屠呦呦等赴海南进行了中性提取物“醚中干”的20余例临床试验，取得了很好的效果。此时，在北京的组员对中性提取物进行了进一步的纯化，11月8日，钟裕蓉由氧化铝柱层析改用硅胶柱层析，分得了3种结晶，并通过鼠疟筛选证实其中结晶II是唯一有效的单体，并命名为“青蒿素II”。在1973年9—10月使用青蒿素II进行的临床试验中，对间日疟有效，但未证实对恶性疟的效果。 　　受到青蒿素中性提取物的启示，云南省药物研究所的罗泽渊在云南大学校园内发现很多苦蒿，便特意采集了一些带回研究所，并于1973年4月用乙醚提取物分离直接得到有效结晶单体。经中科院昆明植物研究所吴征镒鉴定，这种苦蒿是黄花蒿的变型，即大头黄花蒿，于是将这一结晶称为“黄蒿素”。同年6月，由于当地资源少，云南省药物研究所又从四川省酉阳地区（今重庆酉阳）购来了一批黄花蒿，发现其中黄蒿素的含量比云南的大头黄花蒿高出了10倍。他们发现的优质黄花蒿和后来改进的“溶剂汽油法”提取工艺，为青蒿素的大规模生产奠定了基础。1973年11月，山东中医药研究所魏振兴等也提取出了有效单体，并命名为“黄花蒿素”。云南和山东提取的有效单体在临床上应用良好，并最终确认和北京中药所的青蒿素II是同一种物质，统一命名为“青蒿素”。 　　1973年，黄花蒿的抗疟有效单体被分离纯化，是一种白色的针状结晶，由此开始对它的化学结构研究。年底，屠呦呦来到中科院上海有机化学研究所，讨论合作测定结构。1975年，通过光谱数据和化学反应，断定青蒿素是一种含有过氧基团的倍半萜内酯。年底，青蒿素的分子结构和相对构型用X-射线晶体衍射法测定。 　　早期临床研究中，数百名脑型和重症疟疾患者应用青蒿素后迅速康复。但青蒿素在水中和油中溶解度很差，无法制成用于治疗昏迷或呕吐患者的合适剂型。它的另一个缺点是复燃率高。1976年2月，全国523领导组决定进行青蒿素化学结构改造，寻找抗疟效果更好、溶解度更大的青蒿素衍生物。 　　中科院上海药物所立即组织合成化学、植物化学和药理研究室人员，围绕青蒿素化学结构进行衍生物合成和构效关系研究。参加该项工作的主要人员为李英、朱大元、顾浩明、陈仲良、李良泉、虞佩琳、盖元珠、瞿志祥、殷梦龙等科技人员。他们通过化学反应，得到的青蒿素甲醚、乙醚衍生物克服了青蒿素溶解度不好的问题。根据毒性实验、稳定性、溶解度等及生产成本等因素，最终选定青蒿素甲醚衍生物作为候选药。 　　1978年夏天，青蒿素甲醚衍生物临床前各项研究工作顺利完成，时任上海药物所副所长的嵇汝运院士将其命名为“蒿甲醚”。1978年，全国523办公室把经过审批的蒿甲醚首次临床试验放在海南现场进行，由广州中医学院523临床研究小组承担，试验非常成功。大规模临床试验共治疗829例恶性疟病人，近期治愈率100%，追踪治愈病人354例，一个月复发率为7%，远远低于青蒿素。 　　523办公室组织昆明制药厂承担蒿甲醚规模制备任务。1980年初夏，上海药物所的朱大元和殷梦龙到昆明制药厂扩大中试，昆明制药厂王典五总工程师主持了蒿甲醚及其油针剂的试产任务。此外，还有桂林制药厂也开展了青蒿素类似物的研究，获得了青蒿素琥珀酸酯衍生物。 　　（本文根据中科院上海药物所所长蒋华良研究员在12月4日上海科协主办的“解读2015年诺贝尔生理学或医学奖”报告会上的发言整理而成）