Angew封面：开发聚噁唑啉新型多肽模拟物用于解决耐药细菌MRSA感染难题

来源：X一MOL资讯

华东理工大学刘润辉教授课题组在开发新型多肽模拟物并用于治疗耐药菌感染研究领域取得突破性成果。该研究成果发表在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上，被评审专家选为该期刊发表论文总数前5%的VIP论文，并被选为封面论文。

多肽是组成生命体的一类重要生物大分子，具有丰富的结构多样性、优异的生物相容性和重要的生物学功能。然而，多肽容易被蛋白酶水解而导致体内稳定性差、生物利用度低等缺点，因此，开发和研究多肽模拟物可针对性地解决多肽不耐蛋白酶水解的缺点，在组织工程、药物开发、生物材料等众多领域具有重要的应用前景。
目前，可用的多肽模拟物种类较少，主要为α-拟肽和β-多肽两种，且其合成上存在局限。其中，α-拟肽主要通过固相合成制备，但固相合成成本较高且难以实现快速、大量制备；β-多肽主要通过β-内酰胺开环聚合方法制备，而β-内酰胺单体来源有限，且聚合需要的强碱性条件限制了β-多肽的结构多样性和应用。因此，开发结构稳定且易于制备的新型多肽模拟物具有十分重要的研究意义和应用价值。
为了解决现有多肽模拟物种类较少、合成困难的核心挑战，刘润辉教授课题组开发了一类基于聚噁唑啉结构的新型多肽模拟物，以宿主防御肽为模型多肽，首次实现了聚噁唑啉对多肽的功能模拟，获得了对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和其休眠细菌的高效抗菌活性，有助于解决耐药微生物感染和遏制细菌耐药性发展的核心难题。
聚噁唑啉新型多肽模拟物在结构上与天然多肽相似（图1），具有优良的生物相容性并且耐蛋白酶水解；与现有的多肽模拟物相比，噁唑啉单体来源较广，聚合反应操作相对容易，可实现快速、大量制备。

图1. 聚噁唑啉新型模拟肽的结构和功能模拟。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了验证聚噁唑啉模拟多肽功能的可行性，作者以宿主防御肽作为研究模型多肽，设计了具有抗菌功能的宿主防御肽模拟物，合成了含甘氨酸侧链的不同链长聚噁唑啉（简称Gly-POX）。其中，优选聚合物Gly-POX20相对抗生素显示以下突出优势：（1）Gly-POX20对多种耐药细菌（包括MRSA）显示了高效的杀菌活性和很低的细胞和溶血毒性；（2）非耐药细菌经过Gly-POX20连续刺激近1000代后仍然未出现耐药性，而经过抗生素刺激后很快产生高达256倍的耐药性；（3）经Gly-POX20刺激近1000代后的细菌对多种常规抗生素敏感度不变，未发现交叉耐药问题，而经过抗生素刺激的细菌对其他抗生素同样出现了交叉耐药性；（4）Gly-POX20对高度耐药的休眠细胞同样有效，抗生素则无效。另外，通过大鼠全皮层伤口MRSA感染模型验证Gly-POX20的体内抗菌效果，发现Gly-POX20与最后一线抗生素万古霉素的体内杀菌效果相当（图2）。综上，聚噁唑啉新型模拟肽分子的发现对治疗耐药细菌感染和遏制细菌耐药性发展具有重要意义。

图2. 聚噁唑啉抗耐药细菌MRSA研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
该研究开发了一类新型的多肽模拟物，并实现了聚噁唑啉对多肽的功能模拟，在多肽模拟相关的众多研究领域中有广阔的应用前景；首次实现了基于聚噁唑啉的抗菌功能，开创了新的研究方向和思路，有望用于解决耐药微生物感染这一全球性的严峻挑战。
华东理工大学材料科学与工程学院博士生周敏是文章的第一作者，华东理工大学刘润辉教授是唯一通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部等基金的资助。