Nat Commun：干细胞因子和外泌体吸入疗法有望治疗肺纤维化和肺部炎症

来源：科研圈

撰文 Ke Cheng

来自北卡罗莱纳州立大学的一项最新研究表明，通过雾化吸入的方式输送肺干细胞分泌物（包括外泌体和和其他细胞分泌因子）可修复小鼠和大鼠因肺纤维化所致的肺损伤，这项工作为肺纤维化患者提供了一种潜在的无创治疗手段。本文通讯作者程柯教授是 Randall B. Terry Jr. 再生医学杰出教授，北卡罗莱纳州立大学/北卡罗莱纳大学教堂山联合生物医学工程系教授。

特发性肺纤维化（IPF）是一种致命的疾病，它使健康的肺组织变得没有弹性并留下疤痕，并发生大量炎症反应。在过去的五年中，程柯教授研究团队开发了肺球细胞来源的肺干细胞（Lung Spheroid Cells, LSC），作为肺纤维化的潜在治疗方法，并获得了 FDA 批准在北卡罗来纳大学医院展开一期临床试验。

“进一步研究发现，LSC 主要通过其细胞分泌组（包含外泌体和其他可溶性细胞因子）来发挥治疗作用。”程柯教授说道。“在这项新的工作中，我们用两种肺纤维化模型来验证 LSC 分泌组和外泌体的治疗作用。”研究人员利用博莱霉素诱导、二氧化硅颗粒诱导两种不同的方式建立了肺纤维化和炎症模型。随后对比了 LSC 分泌组（LSC-Sec）以及外泌体（LSC-Exo）与来源于间充质干细胞（MSC）的分泌组/外泌体的治疗效果。这些药物都通过雾化的方式直接吸入动物的肺部。

在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，研究人员发现，与生理盐水对照组相比，吸入 LSC-Sec 组，治疗后的肺纤维化减少了近 50%，达到了完全缓解（与健康组无统计学差异）。而 MSC-Sec 治疗组仅减少了 32.4%。此外，在二氧化硅诱导的尘肺肺纤维化小鼠模型中，LSC-Sec 治疗后的肺纤维化减少了 26%，而 MSC-Sec 治疗后的纤维化减少了 16.9%。

研究人员进一步在两种肺纤维化的大鼠模型中对比了 LSC-Exo及 LSC-Sec 和 MSC-Exo 的治疗效果，得到了与小鼠模型中类似的结果。此外，科研人员发现，尽管单独使用 LSC-Exo 吸入治疗具有与 LSC-Sec 治疗类似的治疗效果，但全分泌组吸入仍然是最有效的治疗方法。

“这项研究表明，LSC 分泌组和外泌体在减少受损肺纤维化组织和肺部炎症方面比间充质干细胞 MSC 更有效，”程柯教授说,“鉴于该疗法在多种肺纤维化和炎症模型中的有效性，我们计划将该研究扩展到更多的肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、和肺动脉高压（PH）。”为了更快推动这一雾化治疗的临床转化，程柯教授联合发起成立了总部位于北卡三角研究园的 BreStem Therapeutics 公司。除了已获得 FDA 批准的自体肺球细胞疗法外，该公司正在提交多个针对分泌组和外泌体治疗肺部疾病的新药临床申请（IND）。

“发现肺干细胞释放的分泌组具有与干细胞治疗肺纤维化类似的治疗效果，可能是一个重大的发现，对其他许多正在开发的干细胞治疗产品具有借鉴意义。”该工作的合作者，北卡州立大学杰出教授 Kenneth Adler 说，“分泌组里所含的细胞因子和微小 RNA 可能起到了调控肺部的炎症和纤维化通路的作用”。

这项研究成果发表在《自然-通讯》杂志上。博士后研究员 Phuong-Uyen C. Dinh 是该文章的第一作者。

论文信息

【标题】Inhalation of lung spheroid cell secretome and exosomes promotes lung repair in pulmonary fibrosis

【作者】Phuong-Uyen C. Dinh et al.

【期刊】Nature Communications

【日期】28 February 2020

【DOI】10.1038/s41467-020-14344-7

【链接】

https://www.nature.com/articles/s41467-020-14344-7

【摘要】

diopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a fatal and incurable form of interstitial lung disease in which persistent injury results in scar tissue formation. As fibrosis thickens, the lung tissue loses the ability to facilitate gas exchange and provide cells with needed oxygen. Currently, IPF has few treatment options and no effective therapies, aside from lung transplant. Here we present a series of studies utilizing lung spheroid cell-secretome (LSC-Sec) and exosomes (LSC-Exo) by inhalation to treat different models of lung injury and fibrosis. Analysis reveals that LSC-Sec and LSC-Exo treatments could attenuate and resolve bleomycin- and silica-induced fibrosis by reestablishing normal alveolar structure and decreasing both collagen accumulation and myofibroblast proliferation. Additionally, LSC-Sec and LSC-Exo exhibit superior therapeutic benefits than their counterparts derived from mesenchymal stem cells in some measures. We showed that an inhalation treatment of secretome and exosome exhibited therapeutic potential for lung regeneration in two experimental models of pulmonary fibrosis.