来源：iNature
SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行是全球性的突发卫生事件。在冠状病毒中，一种有吸引力的药物靶标是主要的蛋白酶（Mpro，3CLpro），因为它在加工从病毒RNA翻译的多蛋白中起着至关重要的作用。2020年3月20日，德国吕贝克大学生物化学研究所Rolf Hilgenfeld团队在Science在线发表题为“Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors”的研究论文，该研究设计并合成了拟肽α-酮酰胺，作为β冠状病毒和α冠状病毒的主要蛋白酶以及肠病毒的3C蛋白酶的广谱抑制剂。该研究报告了未结合的SARS-CoV-2 Mpro及其与α-酮酰胺抑制剂的复合物的X射线结构。 根据结构，研究人员将先导化合物开发成为SARS-CoV-2 Mpro的有效抑制剂。优化抑制剂的药代动力学特征显示出明显的肺向性和适用于通过吸入途径给药的适应性。总而言之，α-酮酰胺吸入耐受良好，小鼠未显示任何不良反应，这表明将化合物直接施用于肺部是可能的。鉴于这些有利的药代动力学结果，该研究为开发含吡啶酮的抑制剂向抗冠状病毒药物提供了有用的框架。
由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，covid- 19种病毒已经升级，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年3月15日，中国报告了80844例确诊的COVID-19和3199例死亡人数。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。
冠状病毒中最具特征的药物靶标之一是主要蛋白酶（Mpro，也称为3CLpro）。与木瓜蛋白酶一样，这种酶对于加工从病毒RNA翻译的多蛋白是必不可少的。Mpro在大型多蛋白1ab（复制酶1ab，〜790 kDa）上的不少于11个切割位点上运行；大多数位点的识别顺序是Leu-Gln↓（Ser，Ala，Gly）（↓表示切割位点）,抑制这种酶的活性将阻止病毒复制。由于尚无具有类似裂解特异性的人蛋白酶，因此抑制剂不太可能具有毒性。
研究人员设计并合成了拟肽α-酮酰胺，作为β冠状病毒和α冠状病毒的主要蛋白酶以及肠病毒的3C蛋白酶的广谱抑制剂。该研究报告了未结合的SARS-CoV-2 Mpro及其与α-酮酰胺抑制剂的复合物的X射线结构。 根据结构，研究人员将先导化合物开发成为SARS-CoV-2 Mpro的有效抑制剂。优化抑制剂的药代动力学特征显示出明显的肺向性和适用于通过吸入途径给药的适应性。
总而言之，α-酮酰胺吸入耐受良好，小鼠未显示任何不良反应，这表明将化合物直接施用于肺部是可能的。鉴于这些有利的药代动力学结果，该研究为开发含吡啶酮的抑制剂向抗冠状病毒药物提供了有用的框架。
参考消息：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/19/science.abb3405?rss=1
来源：Plant_ihuman iNature
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