适配体精准制导核酸纳米载体及癌细胞靶向递药研究

在临床上，将抗肿瘤药物高效率和高精度地传递至肿瘤靶细胞是至关重要的。非特异性吸附和脱靶效应是化疗药物向肿瘤靶细胞递送过程中经常遇到的两个棘手并且又急需解决的问题。近日，福州大学的吴再生教授团队，联合美国伊利诺伊大学陆艺教授，通过巧妙设计，构建了一种新型的DNA纳米材料精准靶向给药体系，能够高效加载化疗药并将其精确递送至特定靶细胞，实现肿瘤细胞的精准靶向治疗与体内荧光生物成像。这一成果发表在Journal of the American Chemical Society 上，第一作者是福州大学硕士研究生欧阳昌合，共同第一作者为美国伊利诺伊大学香槟分校访问学者、湖南文理学院张松柏博士和福州大学博士后薛昌博士，吴再生教授与陆艺教授是通讯作者。

恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一，我国每年都有成百上千万人死于该疾病，而且死亡率呈逐年增长的趋势。虽然化疗仍然是癌症治疗的有效手段，可是抗肿瘤药物在有效杀伤肿瘤细胞的同时，也能损伤正常组织细胞，导致严重的毒副作用，限制了其在临床上的实际应用。构建特异性靶向纳米载体，将药物分子输送到肿瘤细胞和组织，结合致癌位点并发生作用，特异性诱导肿瘤细胞死亡，且对肿瘤周围的正常组织细胞没有明显毒的副作用，是科研工作者一直追求的目标。DNA纳米材料作为一种新型生物材料近年来受到了科研工作者的广泛关注。DNA纳米材料是以单链或者小分子DNA为基元，利用碱基互补配对的基本原则，通过自下而上的组装技术，利用核酸序列的可编程性和可设计性，构建成纳米级的核酸材料。核酸自组装纳米材料拥有纳米级尺寸、高载药能力、优良的生物稳定性和生物相容性，粘附适体分子后拥有靶标识别高选择性、高亲和力，以及良好的细胞内化效率等优点，在生化传感、生物成像和靶向给药等生物医学方面具有诸多优势。

利用DNA纳米材料和核酸适体，福州大学吴再生教授团队构建了高精准的核酸纳米靶向载药系统。该载药系统被命名为核酸纳米精准制导导弹递药系统（D-PGM），由两部分组成：第一部分是承担加载化疗药物的弹头系统（WH），第二部分是能够实现精准靶向的控制系统（GC）。WH作为药物加载的主体，其躯干是由横向的普通碱基杂交与纵向的回文粘性末端交联而成的三维自组装DNA纳米级材料，结构元件单一、组装快捷、载药量大。GC是由三段关联改性跟适体匹配的DNA序列组装得到的逻辑门，能够通过细胞表面锚定的适体程序性结合、启动逻辑门，实现细胞亚型特异性识别。WH系统与GC系统结合能发挥协同作用，GC逻辑门的操作类似于精密制导导弹中的制导和控制系统，将载有阿霉素（DOX）的核酸材料WH系统导向到肿瘤靶细胞，从而实现高度选择性的肿瘤化疗。此外，通过监测附着在D-PGM上荧光基团和阿霉素本身自带的荧光，能够追踪核酸纳米材料和药物在活体及靶细胞内的分部。研究结果表明，所构建的核酸纳米载药体系具有良好的生物相容性和优良的抗血清降解能力，能够在复杂的生物环境中精准地输送抗癌药物到肿瘤细胞中发挥抗肿瘤治疗作用。该课题的研究可为核酸纳米材料靶向药物递送体系的构建以及临床应用提供方法借鉴与数据依据，为生物医药纳米材料的研究和开发奠定基础，适体关联性DNA逻辑门的构建为为特异性细胞识别和肿瘤精准诊疗提供了重要启示。

该课题研究得到国家自然科学基金委员会项目（21775024）、福建省自然科学基金重点项目（2019J01070133）、国家级青年人才项目及福建省百人计划项目等基金项目的支持。 

吴再生教授简介

分析化学博士，福州大学教授、博导，国家级青年人才，福建省高层次创业创新人才（百人计划），福建省闽江学者奖励计划特聘教授；能源与环境光催化国家重点实验室青年骨干，生物药光动力治疗技术国家地方联合工程研究中心与福建省肿瘤转移药物干预重点实验室骨干成员，福州大学肿瘤转移预警与预防研究所副所长。原985高校湖南大学研究生导师、化学生物传感与计量学国家重点实验室固定成员、加拿大麦克马斯特大学国际人才专项特聘博士后研究员、全国优秀博士学位论文提名作者。在功能核酸探针、核酸纳米器件及细胞和活体成像等领域发表SCI论文100多篇；其中，在Nat Commun、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed与Nucleic Acids Res 等中科院JCR一区期刊SCI论文有60多篇。曾获福建省青年科技奖与湖南省化学化工会青年化学化工奖等奖项。入选过河南省高等学校特聘教授，担任过南非国家基金委员会基金评审专家与多种国际高质量期刊常年审稿专家、特邀撰稿人，是获得加拿大麦克马斯特大学Michael G. DeGroote国际人才重点专项基金的第一位中国学者（年度头条新闻与常年滚动新闻特访）。主持海外项目、国家级或其它级别项目10多项；是重大研究计划与重点项目等5项国家自科子课题负责人或骨干成员；实质性参与973计划及重大科学研究计划项目3项; 培养或联合培养硕博研究生40多名（含在校生）。

科研思路分析
Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？A：如上所述，在这个研究领域，构建纳米材料载体以高效率传递化疗药物到肿瘤靶细胞，是科研工作者孜孜追求的目标。但是，在药物靶向输送的过程中，非特异性吸附和脱靶效应是两大急需解决的主要问题。为了实现高效率、高精准度的肿瘤靶向治疗作用，降低化疗药物的化学毒性，我们着手构建肿瘤细胞靶向识别与药物递送的核酸纳米器件智能化平台，希望能够降低化疗药物的毒副作用，克服肿瘤化疗中不精准的技术瓶颈问题。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？A：本课题最大的挑战是：如何设计一个载药系统和制导控制系统相结合的智能化平台，能够在多种细胞环境下将抗癌药靶向递送到特定的目标细胞，以既能高效载药、细胞渗透，又能精准靶向靶标细胞的双重目的。
Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？A：我们构建的核酸纳米载药体系具有良好的生物相容性和抗血清降解能力，在复杂的生物环境中能够精准的递送抗癌药物到肿瘤细胞中发挥化疗作用，实现分子水平的可控治疗，，推动了智能化的肿瘤靶向治疗的发展，为纳米材料的构建、药物研发、生物试剂等研发部门提供了很好的借鉴思路。