化学疗法的纳米药物可以利用邻近的作用来增加肿瘤的渗透。但是，邻近的作用可能受到化学治疗剂的消耗和内部缺氧肿瘤细胞的耐药性的限制。
2021年4月16日，沈阳药科大学孙进团队在Science Advances 在线发表题为“Apoptotic body–mediated intercellular delivery for enhanced drug penetration and whole tumor destruction”的研究论文，该研究首先提出并证明凋亡小体（ApoBDs）可以在细胞凋亡后将剩余的药物携带到邻近的肿瘤细胞中。
为了增强基于ApoBD的邻近效应，该研究制备了由喜树碱（CPT）和低氧激活的前药PR104A组成的二硫键前药纳米颗粒。CPT杀死外部常氧性肿瘤细胞以产生ApoBD，而PR104A保持非活性，其余药物可以通过ApoBD有效地传递到内部肿瘤细胞中。尽管CPT对内部缺氧肿瘤细胞的毒性低，但是PR104A可以被激活以发挥强大的细胞毒性，这进一步促进了剩余药物的深度渗透。这种协同方法可以克服邻近效应的局限性，以深入穿透实体瘤以破坏整个肿瘤。
另外，2020年11月4日，沈阳药科大学孙进团队在Science Advances 在线发表题为“Trisulfide bond–mediated doxorubicin dimeric prodrug nanoassemblies with high drug loading, high self-assembly stability, and high tumor selectivity”的研究论文，该研究报道三硫键的简单插入可以将阿霉素同二聚体前药转变为自组装纳米颗粒，具有三个好处：高载药量（67.24％，w / w），高自组装稳定性和高肿瘤选择性。因此，与正常细胞相比，三硫键桥连的前药纳米组装体对肿瘤细胞表现出高选择性的细胞毒性，从而显著降低了阿霉素的全身毒性。该研究发现为癌症治疗用先进的氧化还原敏感纳米DDS的设计提供了新的见识。
2019年7月19日，沈阳药科大学无涯学院孙进团队在Nature Communications上发表题为“Probing the impact of sulfur/selenium/carbonlinkages on prodrug nanoassemblies for cancer therapy”的文章，使用硫醚键，二硫键，硒醚键和含二硒键的碳链作为连接，将紫杉醇（PTX）与香茅醇（CIT）结合，显示四种氧化还原响应前药，可以自组装成均匀大小的NP，具有高载药量。
已发现化学疗法纳米药物可增强药物在实体瘤中的渗透，并通过邻近效应扩大其治疗效果。邻近效应意味着肿瘤细胞在吸收载有药物的纳米颗粒（NPs）后可能成为原位药物仓库。当载有药物的NP诱导细胞凋亡时，剩余的药物会从死亡或垂死的细胞中释放出来，然后感染周围的细胞。药物从贮库细胞转运到其他细胞的详细机制需要进一步阐明。但是，在肿瘤细胞死亡后，可能还有其他途径可以有效地细胞内大量转运NP。
当肿瘤细胞发生凋亡时，细胞膜会收缩，分裂并包裹细胞质，从而产生凋亡小体（ApoBDs）。因此，剩余的药物可以储存在ApoBD中。凋亡细胞的消除主要是通过巨噬细胞等“专业吞噬细胞”或“非专业邻近细胞”来实现的。专业吞噬细胞通常在凋亡发生的部位并不丰富。因此，非专业邻近细胞通常在发育过程中清除凋亡细胞。此外，考虑到肿瘤细胞营养缺乏的条件，它们通常会通过巨胞饮作用吸收营养，同时会清除微环境中的大分子，例如ApoBDs。
从理论上讲，邻近效应可以促进化学治疗剂不断渗透到肿瘤中，直到杀死所有肿瘤细胞为止。渗透的局限性可能归因于化学治疗剂的消耗以及内部缺氧肿瘤细胞的耐药性。缺氧激活的前药（HAPs）是一类在常氧下保持无毒的药物，但可以通过低氧肿瘤区域中高表达的还原酶将其转化为有毒药物。因此，将化学治疗剂与HAP结合可以提供一种协同方法，以克服肿瘤深层渗透的邻近效应和整个肿瘤杀伤作用的局限性。
前药纳米组装体是一种新型的通过药物结合物自我释放的纳米平台，具有多种优势，例如制造简便，载药量高，血液循环延长以及与载体相关的毒性降低。此外，由于肿瘤细胞和正常细胞之间的氧化还原水平显著不同，氧化还原反应性纳米药物递送系统引起了广泛关注。因此，具有氧化还原敏感性药物释放行为的自组装前药纳米颗粒在联合治疗中具有巨大的潜力。
在这里，该研究通过由喜树碱（CPT），HAP PR104A和二硫键组成的异二聚体前体药物CPT-SS-PR104A的自组装制备了CSSP NP。不出所料，高水平的胞质谷胱甘肽（GSH）可能会触发二硫键的裂解，从而迅速释放CPT和PR104A。CPT杀死了外部常氧肿瘤细胞，从而产生了CPT和PR104A共同负载的ApoBD。ApoBD可以被邻近细胞吞噬，从而将药物传递到内部缺氧肿瘤细胞中。CPT的药物含量逐渐被常氧细胞消耗，低氧细胞也对CPT产生抗性，而低消耗量的PR104A可以被激活以在低氧细胞中发挥细胞毒性，从而进一步渗透药物。该研究表明，ApoBD介导的邻近效应可以促进CSSP NPs实现增强的肿瘤渗透，从而消除所有肿瘤细胞亚群。
来源：iNature
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