来源：iNature
RNase III DROSHA在多种癌症中上调，并通过迄今尚不清楚的机制促进肿瘤进展。2020年8月28日，大连医科大学刘强及徐洁共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Oncogenic AURKA-enhanced N6-methyladenosine modification increases DROSHA mRNA stability to transactivate STC1 in breast cancer stem-like cells”的研究论文，该研究证明DROSHA与β-Catenin相互作用，以不依赖RNA裂解的方式反式激活STC1，从而有助于乳腺癌干细胞样细胞（BCSC）的特性。 DROSHA mRNA稳定性通过N6-甲基腺苷（m6A）修饰而增强，该修饰被AURKA在BCSC中激活。AURKA通过抑制METTL14的泛素化和降解以促进DROSHA mRNA甲基化来稳定它。此外，AURKA与DROSHA转录物的结合进一步增强了m6A阅读器IGF2BP2的结合，从而稳定了m6A修饰的DROSHA。此外，野生型DROSHA而不是m6A甲基化缺陷型突变体，可以增强BCSC保持性，而抑制DROSHA m6A修饰则可以减弱BCSC性状。该研究揭示了AURKA诱导的致癌性m6A修饰是乳腺癌DROSHA的关键调控因子，并鉴定了在促进BCSC表型方面的新型DROSHA转录功能。
DROSHA将primary miRNA加工成miRNA前体。越来越多的证据表明，DROSHA直接调节整个转录组的各种RNA代谢，包括转录后控制RNA稳定性，可变剪接， 3'-末端加工和转录终止。在病理上，DROSHA在多种癌症类型中异常表达， 并且通过其miRNA加工和RNA裂解功能在癌症进展中贡献。
m6A是mRNA中的一种高度普遍的修饰，并被m6A结合蛋白（阅读器）识别，该蛋白通过调节其剪接，翻译或稳定性来决定mRNA的命运。m6A修饰是由核心METTL3-METTL14-WTAP m6A甲基转移酶复合物催化的（书写者）并被两种关键的擦除酶（FTO和ALKBH5）清除，这些因素对于癌症的发生和发展至关重要。例如，ALKBH5使新生的FOXM1转录本去甲基，并通过lncRNA FOXM1-AS增强FOXM1的表达，从而促进胶质母细胞瘤的致瘤性。新近鉴定的m6A阅读蛋白（IGF2BP1-3）也通过稳定致癌靶标（尤其是MYC）的mRNA甲基化在癌症中发挥致癌作用。因此，m6A修饰是否调节DROSHA mRNA稳定性以促进致瘤性值得研究。
Aurora激酶A（AURKA）癌基因在多种肿瘤中过表达，并在癌症发展中起多种作用。最近研究还表明，AURKA与hnRNP K协同作用，在激活MYC启动子方面显示出与核激酶无关的功能。该研究发现DROSHA与β-Catenin相互作用以非规范的方式激活了干性基因STC1，以促进BCSC特性。此外，通过m6A修饰增强了DROSHA mRNA的稳定性，而m6A修饰又由AURKA-METTL14轴介导，并由AURKA-IGF2BP2复合物稳定。DROSHA m6A修饰的耗竭显著抑制BCSC表型。总而言之，这些发现揭示了AURKA介导的m6A修饰是DROSHA表达的关键调节因子，并定义了DROSHA在BCSC维持中的反式激活作用。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-020-00397-2
来源：Plant_ihuman iNature
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