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cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) –STING (stimulator of interferon genes) 通路在机体中能感受细胞中异常存在的DNA，进而激活I型干扰素产生，对机体抗病毒免疫，抗肿瘤免疫以及一些自身免疫病的发生都有重要作用。cGAS识别双链DNA (dsDNA)后活化，催化产生环化二嘌呤核苷（cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate，cGAMP)，cGAMP作为第二信使特异性结合内质网上STING，激活STING招募激活下游信号分子，诱导I型干扰素的表达启动干扰素免疫反应【1,2】。药理学上激活STING，被认为是治疗肿瘤的有效策略之一。第一代的STING激活剂是cGAMP类似物，环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）。当系统性给药时，他们往往会在肿瘤和正常组织中都引起炎症性细胞因子的分泌，而且CDN代谢稳定性较差，因此现在以CDN为基础的STING激活剂在临床试验中主要通过直接的瘤内注射给药，但瘤内注射这一用药方式也限制了他们在更多种肿瘤治疗中的应用【3,4】。因此，急需发现可以系统性给药的STING激活剂，也需要提高其对肿瘤组织的偏向性以及选择性，使其能在更广泛类型肿瘤中的应用。2020年8月21日，Science上发表了两篇文章，研究人员通过大规模的药物筛选，发现两种可以系统性给药的STING激活剂，在小鼠模型中也具有良好的抗肿瘤效果以及一定的耐受性。
第一篇是来自美国Merck & Co., Inc.公司George H. Addona，David Jonathan Bennett等研究团队，发表的题为An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity的研究文章，他们发现一先前未知的化合物MSA-2，能有效激活STING，且其可以口服，小鼠模型中也具有良好的抗肿瘤效果。
研究团队首先以IFN-β的分泌为表型在人单核细胞系THP-1中进行大规模药物筛选，发现了化合物MSA-2。在无细胞体系中检测，发现MSA-2和人和鼠的STING都能结合。MSA-2可以口服给药，皮下和口服给药具有相似的药物暴露。在小鼠肿瘤模型中，皮下和口服给药，MSA-2都能提高肿瘤组织和血浆中IFN-β的含量。在可耐受的剂量下，MSA-2能有效诱导MC38肿瘤的消退。肿瘤完全消退的小鼠都可以抵抗MC38的再次接种，表明小鼠建立了持久的抗肿瘤免疫。MSA-2和抗PD-1联用，也可提高PD-1阻断的抗肿瘤效果。
蛋白晶体结构研究表明，MSA-2以非共价二聚体形式和STING结合，使得STING形成一个“封闭”的激活构象。二聚体中的每一个MSA-2和STING二聚体中的每个单体都有相互作用。根据系列试验结果，研究人员还提出了MSA-2和STING结合的动力学模型：在溶液中MSA-2处于单体和非共价二聚体的动态平衡中，MSA-2单体不能够结合STTING，但MSA-2可以非共价二聚体的形式与STING以纳摩尔级的亲和力结合。同时，MSA-2是一弱酸，和正常组织相比，肿瘤组织具有酸性的肿瘤微环境，因此MSA-2会在肿瘤组织中具有较强的进入细胞以及驻留的能力，使得MSA-2对肿瘤组织具有一定的选择性。
图1 STING激动剂MSA-2结构及作用示意图第二篇是来自美国The Scripps Research Institute的Luke L. Lairson，John R. Teijaro及H. Michael Petrassi研究团队在Science上发表的题为Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic的文章，发现另一个STING激活剂SR-717，也具有良好的抗肿瘤效果。
研究团队首先在THP-1细胞中，进行了靶向cGAS-STING通路的大规模药物筛选，最后发现一个非核苷酸的小分子STING激动剂，命名为SR717，其对小鼠和人的STING都具有特异性的结合。蛋白晶体结构发现，SR-717作为cGAMP的类似物，可以诱导STING形成“封闭”的激活构象。小鼠肿瘤模型分析，发现SR-717腹腔注射给药具有良好抗肿瘤活性，且可以促进CD8+T细胞，NK细胞，树突状细胞等的激活以及抗原的交叉提呈。
图2 SR-717分子结构总之，这两篇文章通过大规模的药物筛选，发现了新型的可以系统性给药的非核苷酸类STING激动剂，MSA-2和SR-717，它们激活STING具有类似的蛋白结构构象机制，在小鼠体内也具有良好的抗肿瘤活性以及耐受性，为今后进一步的临床试验提供了指导与参考。
参考文献
1. Sun, L., et al., Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science, 2013. 339(6121): p. 786-91.2. Wu, J., et al., Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA. Science, 2013. 339(6121): p. 826-30.3. Corrales, L., et al., Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity. Cell Rep, 2015. 11(7): p. 1018-30.4. Sivick, K.E., et al., Magnitude of Therapeutic STING Activation Determines CD8(+) T Cell-Mediated Anti-tumor Immunity. Cell Rep, 2019. 29(3): p. 785-789.来源：BioGossip BioArt
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