Science | “宇宙最强噬菌体”，通过混淆宿主免疫反应从而增强细菌毒力

来源：iNatue

2019年3月29号，斯坦福大学Paul L. Bollyky研究团队等人在Science上在线发表了题为Bacteriophage trigger antiviral immunity and prevent clearance of bacterial infection的研究论文。研究发现一种感染并整合到PA中的温带丝状噬菌体与慢性人类伤口感染有关。同样，受噬菌体感染的小鼠的伤口也比单独受噬菌体感染的小鼠更严重，持续时间更长。免疫细胞摄取噬菌体感染的PA导致噬菌体RNA的产生和不适当的抗病毒免疫应答，阻碍细菌清除。噬菌体接种和抗噬菌体抗体转移对PA感染均有保护作用。

噬菌体在细菌感染部位十分丰富，但其对哺乳动物免疫功能的影响尚不清楚。为了研究这一点，研究人员对铜绿假单胞菌(PA)，一种与慢性伤口和其他感染有关的主要人类病原体，以及pf，一种由PA产生的丝状噬菌体进行了研究调查。值得注意的是，PF是溶源性的，它的产生通常不会破坏它的细菌宿主，不像噬菌体治疗细菌感染所使用的裂解噬菌体。以往的研究表明PF噬菌体在PA感染的发病机制中具有重要作用，但其潜在机制尚不清楚。在这里，研究人员研究了PF对人类和动物模型中Pawound感染的影响。

研究表明，37例(68%)Pa感染创面中有25例(68%)存在PF噬菌体。此外，感染PF阳性菌株的伤口明显比感染PF阴性菌株的伤口老得多，而PF在慢性、不愈合的伤口中更常见。与这一发现相一致的是，在小鼠伤口感染模型中，pf阳性的PA菌株平均需要比pf阴性菌株少50倍才能建立伤口感染。此外，感染pf阳性的PA菌株的小鼠比感染PF阴性菌株的小鼠具有更高的发病率和死亡率。

哺乳动物细胞内PF噬菌体的内化

从机制上说，这些作用与哺乳动物免疫细胞在体内和体外内吞PF噬菌体有关。研究人员们发现，Pf噬菌体的摄取导致噬菌体RNA的产生，进而触发TLR3和TIR结构域介导的诱导干扰素(Trif)依赖的Ⅰ型干扰素的产生，抑制肿瘤坏死因子的产生，抑制吞噬功能。这些数据表明，一种天然的(未经修饰的)噬菌体可能能够在人类细胞内产生mRNA。

与PF噬菌体的致病作用相一致，该研究同时报告了一种抗PF噬菌体疫苗对PA伤口感染的保护作用。用抗PF单克隆抗体被动免疫小鼠，通过增强PA细菌的亲和力，对PA感染也有保护作用。

这些结果揭示了噬菌体病毒在细菌感染中的直接致病作用。基于这些数据，研究人员报告，接种噬菌体病毒是一种潜在的治疗策略，以防止感染抗生素耐药的PA。这些发现可能在慢性伤口感染的病理生理学之外具有广泛的用途和影响。PA也是其他临床环境中的主要病原体，包括囊性纤维化引起的肺部感染。此外，许多其他革兰氏阴性细菌，包括肺炎克雷伯菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌和大肠杆菌，都有能力携带类似的丝状噬菌体(伊诺病毒属)。事实上，已知这些噬菌体中有几个对其宿主细菌的毒力潜力有贡献。同时，该研究也认为丝状噬菌体可能与人类与多种致病性和共致病菌的相互作用有关，这些病毒可能对人类健康和疾病有着深远、直接的影响。

原文链接：

http://science.sciencemag.org/content/363/6434/eaat9691