来源：逻辑神经科学
帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，主要的运动特征包括震颤、强直、运动迟缓和姿势失衡等；非运动特征则有便秘、快速眼动睡眠行为障碍和嗅觉减退等。PD的发病机制可能涉及增强子的表观遗传控制，这些增强子改变了神经元的功能。
表观遗传学（epigenetics）指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化
尽管，最近的一些候选基因和基于阵列的研究表明，PD组织中表观遗传异常，但是，迄今为止，PD患者的表观遗传学仍很大程度上未被探索，并且对该疾病中表观遗传对神经元功能异常的贡献也没有很好地了解。
在于2020年8月17日以Epigenomic analysis of Parkinson’s disease neurons identifies Tet2 loss as neuroprotective为题在线发表于Nature Neuroscience 上的最新论文中，美国密歇根州立大学人类医学院和Van Andel研究所神经退行性科学中心的Viviane Labrie教授团队分析了PD患者组织中的表观遗传，并确定了TET2基因的缺失具有神经保护作用。
研究者全面调查PD患者和对照组神经元中增强子的DNA甲基化，以及全基因组分析。结果发现，PD患者神经元增强子中的胞嘧啶修饰广泛增加，羟甲基化（hydroxymethylation）水平升高或许是胞嘧啶修饰增加的部分原因。 特别引人注意的是，研究者发现，PD患者表现出TET2的表观遗传和转录的都上调。TET2是胞嘧啶修饰状态的主要调控因子。TET2在神经元细胞模型（SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系）中的缺失会导致胞嘧啶修饰的改变，这一现象与在PD患者神经元中观察到恰恰是相反的。 此外，研究发现，Tet2在小鼠中的未激活完全阻止了由炎症所引起的黑质多巴胺能神经元的丢失。Tet2的丢失也会减弱转录免疫反应，而这些转录免疫反应会触发发炎症的。
PD患者前额叶皮层的转录组改变集中在影响神经元信号和免疫激活的基因上
（图片引自：Marshall, L.L., et al. Nat Neurosci. 2020）
Tet2的丢失抑制了由促炎应激所诱导的免疫信号通路
（图片引自：Marshall, L.L., et al. Nat Neurosci. 2020）
文章结论在PD神经元中，增强子的广泛表观遗传失调可能局部是由TET2表达增加介导的。Tet2活性降低在体内具有神经保护作用，这提示Tet2可能是PD的一个新的治疗靶点。
来源：LT-Neuroscience 逻辑神经科学
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