|纳米技术应用于帕金森病治疗的研究进展

东南大学教授、教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者，美国医学与生物 工程学会会士（ AIMBE Fellow），第七届“全国优秀科技工作者”。顾教授主要从事医药铁基纳米材料的宏 量制备、表征与标准、生物效应及其生物医学应用研究，在磁性颗粒标准化、医药用磁性纳米材料、医用超 声磁性微泡以及高分辨显微 CT 的开发和多模医学影像等方面取得了重要进展。现任江苏省生物材料与器件 重点实验室主任、苏州纳米科技协同创新中心纳米药物与医用材料专业中心主任、国家重大科学仪器研制专 项技术专家委员会委员、中国生物医学工程学会常务理事及纳米医学与工程分会首任主任委员、《药学进展》 编委等职务。

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纳米技术应用于帕金森病治疗的研究进展

[摘要]帕金森病（PD）的治疗策略主要有药物治疗、基因治疗、干细胞治疗和物理刺激疗法，这些治疗方法均存在一定的缺陷，纳米技术在解决这些问题中展现了独特的优势。纳米材料不仅是递送药物和基因的良好载体，而且一些纳米材料还表现出神经保护作用；利用纳米技术可以辅助PD的干细胞治疗，并有望刺激和调控神经活性。为了更好地认识纳米技术治疗PD的研究现状，应用该技术解决PD治疗中所面临的挑战，对纳米技术在治疗PD中的应用进展作一综述。

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）患病率高、致残率高、病程迁延并且疾病负担重，是第二大常见的神经退行性疾病。PD的主要病理改变为黑质纹状体通路变性，表现为黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的丢失和残余神经元中路易体（Lewybody）的形成，此外还伴有神经炎性改变和氧化应激损伤。多巴胺能神经元的丢失导致纹状体DA水平下降，临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍。目前认为PD是遗传和环境因素共同作用的复杂结果，其中路易体的主要成分α-突触核蛋白（alpha-synuclein，α-syn）与PD的发生、发展密切相关。临床上治疗PD以药物为主、物理刺激疗法为辅，由于主要为对症治疗，因此出现了以缓解和（或）逆转疾病为目的的基因治疗和干细胞治疗，但这些方法尚需进一步验证其安全性和提高疗效。

纳米技术所研究的材料或设备至少在一个维度上属于纳米尺度（即一米的十亿分之一），通常从1nm到100nm不等。纳米材料具备小尺寸效应和界面效应，有特殊的光、热、力、磁等特性，一些纳米材料还表现出抗炎和抗氧化的作用。由于纳米材料良好的生物学特性，纳米技术被广泛用于药物递送、分子影像、肿瘤热疗等领域。其中，利用纳米技术诊治包括PD在内的中枢神经系统退行性疾病（neurodegenerative disease，ND）展现了诱人的发展前景。为了明确纳米技术在PD治疗中的研究进展（见图1），更好地利用这项技术解决PD治疗中面临的困难，本文将对纳米技术（尤其纳米材料）在PD治疗中的应用研究作一综述。

1利用纳米材料的药物治疗

在临床和（或）基础研究中，PD的传统治疗药物有多巴制剂，包括DA及其前体左旋多巴（levodopa，L-dopa）、DA受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂（monoamine oxidase B inhibitors，MAO-BIs），这些药物以对症治疗为主，无法阻断疾病的进展，因此，近年来出现了以保护、修复和促进神经再生为目的的抗氧化剂、神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）、铁螯合剂等新型药物。无论是传统药物还是新型药物，均不同程度地面临着药物不良反应大和生物利用度低的问题。

PD患者长期服药存在严重的不良反应，最常见的是长期应用L-dopa产生的症状波动，包括剂末现象和“开-关”现象。前者指在服药一段时间后因血药浓度下降而引起的症状加重，常发生在下次服药前，而后者指在症状减轻（“开”）和加重（“关”）之间不可预知的症状波动。研究表明，L-dopa引起的运动障碍5年发生率为40%，10年发生率可达80%。此外，长期服药的PD患者可能会出现胃肠道反应、疼痛、抑郁等非运动症状。绝大多数药物的血浆半衰期短，如DA仅为2min，DA受体激动剂阿扑吗啡（apomorphine）约40min，L-dopa约1h，反复用药给患者造成不便，患者依从性差。由于口服药物在肠道和肝脏酶的作用下发生首过消除，因此PD药物的口服利用度往往较低，如罗匹尼罗（ropinirole，RN）是一种DA受体激动剂，经口服后只有一半左右的RN到达血液循环，MAO-BIs之一的雷沙吉兰（rasagiline，RAS）口服利用度为36%，阿扑吗啡则仅有2%，因此临床应用阿扑吗啡常为舌下含服。另外，一些药物的稳定性差，如DA极易氧化为醌中间体而生成聚合化合物。尽管一些策略已被实施（如用L-dopa替代高亲水性的DA），但大部分抗PD药物均难以通过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），这也是困扰其他中枢神经系统疾病给药的最主要的问题。BBB是血液与神经组织之间的屏障结构，由3部分组成：最内层是脑微血管内皮细胞和紧密连接，中层是毛细血管基膜，最外层为星形胶质细胞和细胞外基质。在正常生理条件下，BBB仅对亲脂性分子或相对分子质量低于600的分子具有通透性，通过物理与生物化学屏障，选择性地阻止外界物质进入脑组织并将有害或过量的物质泵出大脑，以维持大脑内环境的稳定。

近年来的研究（见表1）表明，纳米载体拥有低生物毒性、药物缓释、高载药量的特点，通过包埋或表面修饰增加药物的稳定性，改善药理特性。此外，一些纳米材料本身也有神经保护活性，有望成为新的抗PD药物。

1.1纳米递药系统

纳米材料可通过持续释放药物来减少或避免抗PD药物的不良反应。例如L-dopa是PD治疗的首选药物，但长期使用L-dopa可产生L-dopa引起的运动障碍（levodopa-induced dyskinesia，LID），LID一旦建立便很难治疗。大量研究表明，连续DA刺激可减少LID的出现。因此，Yang等为治疗LID制备了一种可持续释放左旋多巴甲酯（levodopa methyl ester，LDME）和苄丝肼的纳米粒。在该实验中，反复应用L-dopa使大鼠获得LID，再用LDME和苄丝肼或相同剂量的LDME/苄丝肼纳米粒治疗，结果显示，使用后者比前者的大鼠行为学改善更明显，提示纳米载体有希望通过改善释药过程来治疗LID。此外，一些纳米材料如羧化单壁碳纳米管（SWCNT-COOH）、锌铝层状氢氧化物纳米复合材料也可实现药物的持续释放，有利于减少L-dopa引起的不良反应。

纳米载体能够提高药物的口服利用度。SLNs是用类脂质包裹药物形成的固体胶粒结构，其类脂质外壳能够保护不稳定的药物免于降解。Tsai等探究了SLNs是否能同时提高口服利用度和局部脑组织的药物分布，结果发现，包埋有阿扑吗啡的SLNs口服生物利用度是对照溶液的12~13倍，同时，使用SLNs后纹状体的药物分布增加。神经毒素6-羟多巴胺（6-OHDA）和1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）能够破坏黑质纹状体的神经元，造成经典的PD动物模型。6-OHDA大鼠经口给药阿扑吗啡SLNs后发现，阿扑吗啡诱导的旋转次数从20次增至94或115次，可见SLNs是一种有前景的阿扑吗啡口服给药策略。再如，SA是一种良好的抗PD中草药，但其水溶性较差。纳米晶体可通过显著提高药物的饱和溶解度、溶解速率和对细胞膜的黏附性，增强药物的口服吸收。Chen等研究发现，口服给药SA纳米晶体（SA-NC）或SA悬浮液后，SA-NC在大鼠血浆和大脑中的累积浓度明显高于SA悬浮液，但药物靶向效率相似。这些研究展现了纳米材料在提高药物口服利用度方面的潜力。

纳米载体能够改善药性，延长药物半衰期。PD患者黑质纹状体通路DA水平下降，但外源性DA因高度亲水而无法穿过BBB，且DA的血浆半衰期极短（约2min）。Pahuja等用聚乳酸乙醇酸[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]包埋DA得到的纳米粒（DANPs）可以缓慢持续地释放DA，并用高碘酸钠分别氧化含有等效DA浓度的大量DA和DANPs时，纳米形式的DA不容易被氧化。以上设计可提高DA在外周循环的稳定性、延长半衰期，并且尚未发现DA引起的心血管不良反应。PD一个显著的病理特征是黑质致密部铁的积累，近年来基础研究和临床试验均验证了铁螯合治疗PD的有效性，但铁螯合剂血液循环时间短，并且由于缺乏适当的保护，易与血液中的离子提前螯合。Wang等构建了用PMPC保护的铁螯合剂纳米粒，使铁螯合剂在血液循环中延迟饱和，增加其在脑部的作用时间。纳米载体不仅有载药量高的潜力，而且可以载多种药物，如联合注射2种NTFs即VEGF和GDNF的纳米微球（nanospheres，NS），可极大地增强神经保护作用。此外，通过表面修饰等方式可提高纳米粒穿透BBB的能力。

1.2克服血脑屏障

BBB是阻碍PD药物治疗的主要问题，为此，在利用纳米材料的药物治疗中，出现了一系列克服BBB的方法，主要分为避开BBB和穿过BBB2种策略。

通过局部给药和经鼻给药可以避开BBB。纳米材料通过局部注射和透皮吸收的方式用于PD动物模型。纳米材料的应用可以使透皮吸收的效率更高，例如载有罗匹尼罗的纳米乳液凝胶，能影响角质层的正常脂质堆积进而增强药物渗透，与游离药物透皮方法相比，其生物利用度可提高2倍。经鼻给药时，药物在穿过鼻黏膜后，通过嗅神经、三叉神经和血管3种途径入脑，其中沿着神经通路运输时有细胞内转运（神经元扩散和内吞）和细胞外途径2种机制，前者作用缓慢，而后者可在数分钟内发生。故鼻腔给药具有吸收快、起效快、无创伤、使用方便的优势。类似的，纳米载药也可以提高鼻腔给药的效率，如Gambaryan等通过鼻腔用L-dopa治疗6-OHDA诱导的PD大鼠模型，与单纯L-dopa组相比，纳米粒组大鼠的运动协调能力在4周后提高了1倍，显示出持久的疗效。鼻黏膜纤毛清除和鼻腔黏膜对药物的低渗透性是鼻内给药的2个重要限制因素。在设计鼻腔给药系统时，应使药物快速通过鼻黏膜并在鼻腔内停留更长时间，从而克服鼻黏膜纤毛的清除。另外，可以利用黏附聚合物和（或）渗透促进剂增强吸收，如具有黏膜黏附性的壳聚糖（chitosan，CS）能打开上皮细胞间的紧密连接，增加黏膜渗透性。据此，Jafarieh等采用离子凝胶法制备了一种载有盐酸罗匹尼罗的壳聚糖纳米粒[ropinirole hydrochloride（RH）-loaded chitosan nanoparticles，RH-CSNPs]。这种具有鼻黏膜吸附性的RH-CSNPs可持续释药18h，鼻内给药后，RHCSNPs在大脑中的RH浓度在任何时间点均明显高于RH溶液。

载有抗PD药物的纳米粒经静脉注射、腹腔注射、口服给药和皮下注射的方式进入全身血液循环，需要穿过BBB进入脑组织。纳米材料穿过BBB通常为以下4种机制：1）被动扩散；2）受体和吸附介导的胞吞作用；3）转运体介导的转运；4）破坏BBB。只有脂溶性和粒径足够小的纳米粒才可通过被动扩散的方式穿过BBB[如尺寸<10nm的金纳米粒（GNP）]，大多数纳米粒经受体和吸附介导的胞吞机制入脑，且主要由乳铁蛋白（lactoferrin，Lf）受体介导。例如为了将尿皮质素（urocortin，UCN）递送到脑组织并探究其抗PD活性，Hu等将UCN与Lf纳米粒结合后发现，接受静脉给药的大鼠中，纹状体中DA浓度增加，由阿扑吗啡诱导的旋转行为显著减少，这种旋转行为是因毁损侧DA受体过度敏感所致。这表明与Lf纳米粒结合后，尿皮质素穿过了BBB，因为Lf受体是一种仅在大脑毛细血管上表达的铁结合糖蛋白，当载有Lf的纳米粒到达BBB时，可与受体结合并启动受体介导的内吞作用，进而通过BBB。此外，BBB上还有许多转运蛋白，可特异性地转运葡萄糖、氨基酸、核苷和羧酸等分子，因此对纳米材料进行修饰即可被相应载体识别并转运。Malvindi等研究了一种修饰有DA和半乳糖的高荧光CdSe/CdS量子棒，为证明葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）与半乳糖介导纳米粒内化的特异性，研究者将纳米粒分别置于过表达GLUT转运蛋白的人鼻咽表皮癌细胞和相对低表达GLUT转运蛋白的人肺泡基底上皮细胞中，发现前者的内化率明显高于后者，而且这种内化可以被GLUT的特异性高亲和力抑制剂细胞松弛素B所抑制，表明该纳米粒的内化由GLUT通过内吞机制介导，但该实验未提供体内实验情况。再如，另一种促进NP传递到大脑的策略是使用细胞穿透肽（cell-penetrating peptides，CPP），CPP是一类能够穿透细胞膜的非病毒载体，但其确切的穿膜机制尚不明确。其中，转录反激活物（transactivator of transcription，TAT）是一种常用的CPP，其吸附在纳米载体的表面，可以提高药物的渗透效率和组织靶向性。此外，低功率超声脉冲结合超声造影剂可暂时破坏BBB，并且对脑的相关影响可忽略不计，这种破坏可能与超声场、构成超声造影剂的微气泡和微血管之间的相互作用有关，因此也是克服BBB给药的策略之一。

在基于纳米递药系统治疗PD的研究中，大多数纳米递药系统在不同程度上已证明其相对低的毒性，体内外药代动力学实验验证了纳米粒能够稳定、持续地释放药物，延长药物半衰期，能成功将生物活性分子递送至大脑，并对脑组织病理和动物行为学有所改善，且证明药物穿过了BBB。但需要注意的是：1）应当分别从体内外细胞层面、组织层面和系统副作用的角度全面评估毒性与安全性，并进行长期观察以及明确纳米载体的清除机制；2）BBB在病理（如PD）和老年状态下均会发生改变，因此，需要更多的体内实验探究纳米载体穿透BBB的机制。

1.3具有抗PD作用的纳米材料

脑组织的免疫细胞小胶质细胞在PD患者的黑质中过度活化，提示PD的发病与免疫和神经炎性相关。氧自由基介导的氧化应激与PD有密切的关系，主要因为激活的小胶质细胞产生大量氧自由基的同时，PD患者脑组织对氧自由基的敏感性增强而清除能力降低。PD动物模型丘脑底核兴奋性神经元的异常放电导致了兴奋性神经毒性。α-syn是一种广泛存在于各脑区的小蛋白质，近年来，α-syn在PD发生发展中的作用备受关注。因此，有效抗炎、抗氧化应激和干扰α-syn异常聚集的药物有望用于PD的治疗。除了递送药物，一些纳米材料本身对PD有抗氧化应激、干扰异常蛋白聚集的神经保护作用（见表2）。以下将以富勒烯（C60）、磁性氧化铁纳米粒（magnetic nanoparticles，MNPs）和氧化铈为例，对现有纳米材料对PD进行神经保护的研究现状作一简介。

富勒烯是直径0.71nm、形似足球的三十二面体，难溶于水，常通过修饰-OH、-COOH等基团增加水溶性。研究表明，富勒烯及其衍生物可以吸收并清除氧自由基，能强效抗氧化应激，具有神经保护的活性。富勒烯主要通过降低谷氨酸、α-氨基-3-羧基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和红藻氨酸（KA）诱导的兴奋性神经毒性和凋亡程度，减少神经元的损伤。早在2001年已有实验表明，富勒烯的一些衍生物对MPP+和6-OHDA损伤的中脑多巴胺能神经元有保护作用。C3是一种水溶性富勒烯，Dugan等于2014年首次在猕猴上进行了系统C3治疗（n=58）和安慰剂对照（n=57）的双盲试验，用MPTP处理1周后，猕猴接受了为期2个月的治疗，结果显示治疗组与对照组相比运动明显改善，纹状体多巴脱羧酶和2型囊泡单胺转运蛋白的摄取更多，纹状体内DA水平更高，并且C3处理的动物没有产生任何毒性反应。氧化铈是具有酶活性的抗氧化剂，可保护多种受活性氧损伤的细胞，在MPTP和6-OHDA诱导的PD模型中均表现出了一定的神经保护作用。磁性纳米粒具有磁性的核心，最常用的MNPs为Fe3O4纳米粒，如SPIONs。研究表明，MNPs具有神经保护和抗炎作用。

例如脂多糖介导的神经炎性可引起动物的抑郁样行为，腹腔注射氧化铁纳米粒则可改善这种抑郁状态。Umarao等将注射有SPIONs的6-OHDA大鼠暴露于磁场下，给予每日2次持续1周的干预。免疫染色时酪氨酸羟化酶阳性（TH+）的细胞代表多巴胺能神经元，与模型组相比，免疫染色显示接受治疗的大鼠双侧纹状体的病变体积减小，大鼠的全身状况、步态和姿势平衡均有明显恢复，这可能是由于线粒体功能的改善和剩余组织的代偿所致。α-syn是PD病理特征之一路易体的主要成分，α-syn的异常聚集是PD的重要发病机制。一些MNPs可通过干扰α-syn的异常聚集来发挥神经保护作用，并且纳米粒的涂层和所带电荷是影响该作用的重要因素。Joshi等利用荧光相关光谱和激光扫描显微镜发现，赖氨酸（Lys）包被的Fe3O4纳米粒与单体α-syn有较强的结合，可抑制早期α-syn聚集的发生，而裸露的Fe3O4纳米粒不仅不与单体α-syn结合，反而加快了蛋白异常聚集的速度。Mohammad-Beigi等通过模拟仿真发现，α-syn的自组装由静电驱动，带电的SPIONs不仅具有强烈抑制α-syn原纤化（成核和伸长）的能力，而且还能解聚成熟的淀粉样纤维，其中纳米粒的电荷是一个重要的影响因素。以上纳米材料均有望成为抗PD药物，但明确其体内使用的安全性尚需更多研究。

2基于纳米载体的基因治疗

基因治疗通过对功能受损或能够缓解疾病症状的细胞群进行基因改造，从而达到治疗疾病的目的，长期性、进展性和退行性病变的特点使得PD成为基因治疗的适应证之一。2003年Kaplitt等首次开展Ⅰ期临床试验，向丘脑底核注射含有谷氨酸脱羧酶基因的腺病毒，验证了该治疗对晚期PD患者有良好的安全性和耐受性，该结果于2007年发表于TheLancet。在过去十余年中，临床前期和临床研究主要以慢病毒和腺病毒为载体感染宿主，靶向于DA合成与代谢途径相关的基因、神经营养因子基因和分子通路调节相关基因，尝试减轻症状和延缓疾病发展。然而，病毒载体免疫原性强，易诱发炎症，难以通过BBB。为解决上述问题，纳米载体因其优良的生物特性而被广泛研究（见表3）。

纳米载体递送核酸具有以下优点：1）良好的安全性。如Yurek等制备了一种压缩的DNA纳米粒（DNA nanoparticles，DNPs），这种DNPs不仅在肺、鼻黏膜和眼中表达稳定，在脑内也能长期表达基因，啮齿类动物单侧脑内注射后可稳定表达基因超过1年。在此基础上，该实验室研究人员直接向黑质和（或）纹状体注射编码有人胶质细胞源性神经营养因子（hGDNF）基因的DNPs，结果显示6-OHDA导致的多巴胺能神经元损害和运动障碍均得以恢复。2）穿过BBB。Hu等将GNP注射于小鼠腹腔后，可于脑组织中发现GNP，证明其具备穿过BBB的能力。此外，当纳米载体修饰有能够介导跨膜的配体时，可以提高其穿过BBB的效率。如低密度脂蛋白受体相关蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）能够介导BBB转运，血管肽素是LRP的一种有效配体，因此，Huang等在纳米载体上偶联血管肽素，发现有血管肽素的纳米粒比没有偶联的纳米粒有更高的细胞摄取率和基因表达程度。3）可大量负载多种药物和分子。短发夹RNA（shRNA）可干扰α-syn基因（SNCA）的表达，神经生长因子（nerve growth factor，NGF）能通过NGF受体介导的细胞内吞作用增加神经元的摄取，温度和pH敏感的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸（NIPAm-AA）可以实现分子的靶向和控制释放。Niu等用油酸包被磁性Fe3O4纳米粒，然后在稳定的纳米粒表面同时修饰了shRNA质粒、NGF和NIPAm-AA，结果显示这种多功能超顺磁性纳米粒可有效抑制SNCA过表达，减少神经元凋亡。

近年来，有多项研究以增加NTF和降低α-syn为目的，初步证明了纳米载体递送核酸分子的有效性，并通过多种措施提高递送的效率，如选用金属纳米粒解决早期使用脂质体易降解的问题，利用血管肽素促进穿过BBB和NGF介导细胞内吞。目前，转染效率低是纳米载体的主要缺点，还需进一步优化材料的特性。

3结合纳米技术的干细胞治疗

干细胞治疗是将适当的细胞或组织群移植于宿主脑内，替代ND病变的神经元和脑组织，进行重建或恢复神经功能的治疗方法。PD的损害部位具有选择性，因此尤其适合干细胞疗法。现有的PD干细胞治疗策略是向动物或人的脑组织植入胚胎干细胞或胎儿脑组织，或者直接植入由胚胎干细胞或诱导型多潜能干细胞分化而来的多巴胺能神经元，从而替代患病细胞和（或）起到“细胞伙伴”的作用，即营养、保护和促进内源性多巴胺能神经元发生的作用。移植的方法和技术已被广泛研究，但移植后仍然面临着种种困难，如纹状体神经支配的恢复程度、干细胞来源的多巴胺能神经元的存活状况、远期疗效和畸胎瘤的形成风险。MNPs具有顺磁性，是磁共振成像（MRI）的对比增强剂，有望用于移植后的监测。Ramos-Gómez等在没有转染剂的情况下用MNPs标记人腹侧中脑（human ventral mesencephalon，hVM）干细胞，发现纳米粒不会影响干细胞的整体生物学、存活率和体外分化，并且能在纹状体中观察到标记的hVM细胞和迁移行为。这种示踪可长达5个月，被认为可能与MNPs离开hVM细胞后被小胶质细胞捕获有关。因此，结合MRI及正电子发射断层扫描等体内分子成像技术，MNPs标记细胞可以了解细胞的定位和迁移、细胞存活和增殖动力学、细胞分化模式等不同的细胞过程，有助于细胞治疗的临床实施，其中以右旋糖酐包覆的SPIONs最常用。

此外，纳米材料还可用于神经干细胞的再生与激活，传递促神经元生长的药物或基因。体外研究表明，纳米材料本身参与介导神经元生长、分化、再生，可以调控神经干细胞（neural stem cell，NSC）的黏附、增殖和分化，也可以诱导NSC靶向迁移，将NSC传递到损伤部位。通过递送细胞因子和药物，纳米材料可以辅助细胞疗法，如为了解决多巴胺能神经元因微环境丢失而导致的移植效率低下的问题，Zhao等设计了2种可以向靶细胞提供前体生长因子的纳米基质，即白血病抑制因子-纳米基质和一种新型的XAV939-纳米基质，并证明二者对人多巴胺能神经元均有促存活作用。基因治疗-干细胞治疗的联合疗法被认为能极大地提高疗效，因此也是纳米载体的一个新的、极具前景的应用方向。

4利用纳米控制技术进行神经刺激

基底核是大脑皮质下的一组灰质核团，主要通过大脑皮质-基底核-丘脑-大脑皮质环路来调节机体的运动功能。PD患者基底神经节环路的变性导致基底核输出增加、皮质功能受到抑制，其中丘脑底核作为该环路中唯一的兴奋性谷氨酸能核团，是深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）的主要靶点。DBS、聚焦超声治疗和经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulate，TMS）等物理刺激疗法，可以通过刺激和调控神经活性而改善症状。但是以上方法均存在一定的缺陷：植入电极的侵袭性可导致炎症和胶质增生，而TMS的空间分辨率（约1cm）较低。纳米技术可以为发展一种无（微）创、高时空分辨率、无线的神经控制技术提供可能，此处以压电纳米材料和磁性纳米粒为代表作一介绍。

压电纳米换能器在受到机械变形或其他机械刺激源，如振动板、声音和超声波的作用时，由于直接的压电效应可以在其表面产生电势。最近一些研究发现，在体外联合使用压电纳米传感器和超声可产生神经刺激作用。例如，作为一种压电纳米材料，氮化硼纳米管在超声的作用下能促进PC12神经元突起的生长，这可能是增加钙离子内流所致，类似的，压电纳米换能器四方钛酸钡纳米颗粒可以为SH-SY5Y神经元样细胞提供间接电刺激。因此，用压电纳米材料可能是刺激或调节神经活性的一个有力工具。

磁性纳米颗粒在增强磁共振成像对比度、分子成像、肿瘤热疗和药物控制递送等方面被广泛研究。此外，由于MNPs具有特殊的光、热、力、磁特性，因此有望用于局部的物理刺激。在基础神经科学研究中，磁镊可以在外磁场下促进神经生长或诱导细胞死亡，这种作用由机械力所介导。近年来利用MNPs进行无线操纵神经元活动的研究表明，纳米材料能放大外部磁场、超声等刺激，产生的物理效应对生物组织进行二次刺激，进而打开电压、热、机械敏感的离子通道，调控神经活性。Tay和DiCarlo提出，要实现利用MNPs进行无创化神经调控，还要突破以下几方面难关：优化磁场设备、发展效果评估的方法与工具、优化纳米材料的生物性能以及克服BBB。笔者所在实验室的前期研究工作发现，向特定脑区注射SPIONs后，将抑郁小鼠模型暴露于外界磁场中一段时间，小鼠的抑郁样行为能够有所改善，提示这可能是一种全新的、有效的神经刺激方法。尽管目前尚无研究利用MNPs作为神经刺激治疗PD，但这的确是一个极具前景而令人兴奋的发展方向。

5结语

纳米材料在治疗PD中的应用体现在现有治疗策略的各个方面，包括各种药物的递送、干细胞治疗、基因治疗和神经保护，以及利用纳米控制技术进行神经刺激等。纳米技术在解决PD治疗中的问题时，展现了独特的优势，但距离临床应用仍面临着诸多挑战。首先，在药物递送系统中，纳米载体显示了四大优点：减弱不良反应、稳定药物浓度、延长半衰期和改善药理特性。纳米递药系统的最终目标是开发出的药物能在血管中使用，临床转化的首要问题是安全性。尽管一些纳米材料表现出一定的安全性甚至神经保护作用，但是阐明其潜在的毒性仍然十分重要，这就需要把握好毒性与治疗作用的平衡点。其次，无论是应用新材料还是新疗法，监测与评估是必不可少的环节，尤其在基因治疗中应避免基因过表达，在干细胞治疗中避免肿瘤形成，通过对细胞进行示踪与发展分子影像技术，磁性纳米颗粒可能是一个可选的途径。最后，提高靶向性和递送效率，对损伤位点具有选择性的PD有十分重要的意义，尤其是精准刺激来调控神经环路，而解决这一问题可能需要建立在明确PD生化机制的基础之上。相信在纳米技术和医学的共同进步下，在不久的未来，利用纳米技术治疗PD等中枢神经系统疾病将成为医疗工作者和患者的新选择。