来源：科技导报
截至目前（2020年4月19日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过231万例，死亡人数达16万。其中美国确诊病例高达74万例，死亡人数近4万，疫情最严重的纽约州确诊病例近25万。
冠状病毒侵入是利用称为棘突（S）蛋白与宿主细胞受体结合并催化膜融合。由于这些S蛋白起着至关重要的作用，它们代表了治疗药物开发的潜在靶标。除常规抗体外，骆驼科动物还产生仅重链抗体（HCAb），包含一个可变结构域（VHH）非常规的IgG抗体。VHH可以轻松构建成多价形式，并且比大多数抗体具有更高的热稳定性和化学稳定性。
2020年4月21日，美国德克萨斯大学奥斯汀分校Daniel Wrapp等人在Cell在线发表题为"Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies"的研究论文。
该研究描述了针对SARS-CoV-1和MERS-CoV RBD的两个有效中和VHH抗体的分离，这些VHH分别中和了MERS-CoV或SARS-CoV-1 S假型病毒。该研究还显示了SARS-CoV-1 S定向的VHH和SARS-CoV-2 S之间的交叉反应性，SARS-CoV-1 RBD定向的VHH与SARS-CoV-2 RBD发生交叉反应，并且可以阻断受体结合界面。在将此VHH工程化为二价Fc融合体后，该研究证明了这种交叉反应性VHH也可以中和带有SARS-CoV-2 S的假病毒。
该研究进一步证明，VHH-Fc融合蛋白可以在工业标准的CHO细胞系统中以高产量产生，这表明它值得进一步研究，作为正在进行的COVID-19大流行的潜在治疗剂。这些数据为VHH中和致病性β冠状病毒提供了分子基础，并表明这些分子可能在冠状病毒爆发期间充当有用的治疗剂。
详细解读
SARS-CoV-2属于冠状病毒科和beta冠状病毒属，是已知感染人类的第七种冠状病毒。冠状病毒是有包膜的正义单链RNA病毒。人类冠状病毒包括与轻度季节性疾病有关的229E，NL63，OC43和HKU1，以及与过去爆发的严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）有关的病毒。遗传分析表明，蝙蝠是冠状病毒的天然宿主，而其他动物是SARS-CoV-2出现时的潜在中间宿主。SARS-CoV-2 的基因组大小为30kb，编码蛋白酶和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）以及几种结构蛋白。SARS-CoV-2病毒体由结合到RNA基因组的核衣壳（N）蛋白和由膜（M）和包膜（E）蛋白组成的包膜，包被三聚体刺突（S）蛋白【S蛋白形成三聚体复合物，其可以按功能分类为两个不同的亚基S1和S2，它们被蛋白酶切割位点分开。S1亚基包含受体结合结构域（RBD），该结构域与宿主细胞受体蛋白相互作用以触发膜融合】。S蛋白与2型肺细胞和肠上皮细胞质膜上的ACE2结合。结合后，S蛋白被宿主膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2裂解，促进病毒进入。之前已经报道了许多抗SARS-CoV-1 RBD和抗MERS-CoV RBD抗体，它们的中和机理可归因于受体结合位点的闭塞和将RBD捕获在不稳定的向上构象中，从而有效发挥作用受体模拟物触发从融合前构象到融合后构象的过早转变。除常规抗体外，骆驼科动物还产生仅重链抗体（HCAb），包含一个可变结构域（VHH）非常规的IgG抗体。 VHH可以轻松构建成多价形式，并且比大多数抗体具有更高的热稳定性和化学稳定性。在呼吸道感染中将VHH用作生物制剂是一种特别有吸引力的应用，因为可以将高度稳定的VHH雾化直接施用于感染部位。此外，由于其在长时间保存后的稳定性，在流行时，可以将VHHs储存为治疗选择。尽管迫切需要针对MERS-CoV和SARS-CoV-2的疗法，但尚未充分探讨为此目的使用VHH的可行性。骆驼免疫的结果表明，有几种MERS-CoV S定向的VHH，但它们的表位除了被归类为RBD定向以外，大部分仍未定义。在这里，该研究描述了针对SARS-CoV-1和MERS-CoV RBD的两个有效中和VHH抗体的分离，这些VHH分别中和了MERS-CoV或SARS-CoV-1 S假型病毒。这些与它们各自的病毒靶结合的VHH的晶体结构揭示了两个不同的表位，但是两个VHH都干扰受体结合。 该研究还显示了SARS-CoV-1 S定向的VHH和SARS-CoV-2 S之间的交叉反应性，SARS-CoV-1 RBD定向的VHH与SARS-CoV-2 RBD发生交叉反应，并且可以阻断受体结合界面。在将此VHH工程化为二价Fc融合体后，该研究证明了这种交叉反应性VHH也可以中和带有SARS-CoV-2 S的假病毒。该研究进一步证明，VHH-Fc融合蛋白可以在工业标准的CHO细胞系统中以高产量产生，这表明它值得进一步研究，作为正在进行的COVID-19大流行的潜在治疗剂。这些数据为VHH中和致病性β冠状病毒提供了分子基础，并表明这些分子可能在冠状病毒爆发期间充当有用的治疗剂。参考消息：
https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00891.pdf
来源：STReview 科技导报
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MDM4MDkyMA==&mid=2650925601&idx=2&sn=fd2030338830cd0e66137cb493877137&chksm=84c8f636b3bf7f20e2dacb48f9b0f560384f83c94da2a7e8ca914b0e0a71fc26629199a985b0#rd
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